Майкл Кордингли - Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

В состав микробной популяции здорового кишечника входят различные классы симбионтов. Некоторые существуют в состоянии симбиотического мутуализма, когда каждый партнер пары получает выгоды от взаимодействия, а другие являются комменсалами, то есть находятся во взаимодействии, когда одна сторона получает выгоду, а другая не получает ощутимого вреда. Есть также микроорганизмы-патобионты, которые вначале могут быть как симбионтами, так и комменсалами, но становятся патогенными, когда нарушается баланс кишечной экосистемы. За последнее десятилетие стало ясно, что нарушение баланса в бактериальной популяции кишечника – феномен, известный под названием дисбактериоза, – часто сочетается с болезнью (Clemente et al., 2012; Kaser, Zeissig, Blumberg, 2010). Пока не вполне понятно, какова специфическая роль фагов в поддержании здорового микробиома или в развитии дисбактериоза, но совершенно очевидно, что, по аналогии с их воздействием на морские экосистемы, они могут сильно влиять на численность и состав кишечного микробиома. Эпидемические обострения и лизогения с конверсией фагов, а также высокая вероятность индукции фагов – все может играть важную роль. Лизогенные фаги могут влиять на бактериальный фенотип и эволюцию бактерий, в то время как индукция фагов (либо как стохастическое событие, либо как ответ на изменение окружающей среды, порождаемое бактериями с лизогенными вирусами) приводит к высвобождению инфекционных частиц и мобилизации генетического материала. Фаги могут также влиять на нашу иммунную систему, которая играет очень активную роль в защите этой нашей самой протяженной «государственной границы». Фаги препятствуют проникновению в кишечник потенциально опасных бактерий, уничтожая их в его просвете (Barr, Youle, Rohwer, 2013). Влияние фагов микробиома не ограничивается их хозяевами, но распространяется также и на хозяина их хозяев.

Мы видели, что динамика отношений хозяин – фаг в морских экосистемах подчиняется поведению вирулентных фагов, которые ведут себя так, как предусматривает модель отношений хищник – жертва. Эта стратегия в случае фагов и бактерий называется «убить победителя». В такой экосистеме фаги реплицируются литически в здоровых популяциях бактерий до тех пор, пока не происходит истощение популяций, которые теряют способность поддерживать цепь передачи фагов из клетки в клетку. Эпидемия утихает и прекращается. На месте старых микробов начинают размножаться другие, которые, в свою очередь, тоже подвергаются атаке литических фагов. Такие циклы размножения и подавления поддерживают равновесие в микробных экосистемах. Относительная малочисленность свободных частиц фагов в кишечнике в сравнении с числом бактерий говорит о том, что стратегия «убить победителя» здесь неэффективна (во всяком случае, она не является доминирующей модальностью инфицирования бактерий фагами). Нижние отделы толстого кишечника плотно заселены, что создает дефицит питательных веществ для бактерий; бактериальные колонии размножаются медленно и распределены по разным экологическим нишам, которые не всегда доступны для инфицирующих частиц. Бактерии могут быть даже защищены от инфицирования фагами близким соседством кишечной стенки и других структур кишечника или микроскопической пленкой, непроницаемой для фагов. Таким образом, в кишечнике правит бал лизогения, и преобладают умеренные лизогенные фаги.

Определенно, фагам кишечной экосистемы выгодно существовать в хромосомах своих хозяев в виде профагов. Бактерии, постоянно обитающие в кишечнике, располагают различными механизмами прикрепления к кишечной стенке, что предотвращает их удаление с калом. Получается, что это выгодно и профагам. Но что можно сказать об их лизогене? Наблюдение за бактериальными геномами и выявление последовательностей оснований, характерных для профагов, приобретаемых в результате горизонтального переноса, говорят о том, что если активность профага не дает никаких селективных преимуществ хозяину, то естественный отбор способствует инактивации профагов (Ochman, Lawrence, Groisman, 2000; Lawrence, Ochman, 1998; Nicholson et al., 2012). Так как крупные популяции лизогенов в микробиомах кишечника имеют профаги в своих геномах, разумно было бы предположить, что бактерии получают какие-то преимущества от присутствия в их геноме профагов. Должно быть, это преимущество перевешивает опасность «ядовитой пилюли», связанную с возможной индукцией фага и смертью клетки-хозяина. Профаги могут быть источником геномного обновления и стимуляции бактериальной эволюции: конверсия фага часто позволяет обеспечивать полезные метаболические функции, которые делают бактерию более конкурентоспособной в ее экологической нише. Лизогения приводит к включению в бактериальную хромосому новой генетической информации путем горизонтального генного переноса, а успешные линии фагов часто переносят гены, обладающие полезными для клетки-хозяина свойствами. Другие фаги отвечают за генерализованную трансдукцию, при которой фрагменты бактериальной хромосомной ДНК включаются в геном фага. Следующий хозяин, становящийся лизогеном под действием такого модифицированного фага, получит не только генетическую информацию фага, но и информацию другой бактерии – возможно, другого вида и с новыми метаболическими возможностями. Профаги, которые могут составлять значительную часть идентичности данного вида бактерий (то есть ее уникальность и отличие от родственных штаммов), являются, несомненно, мощными катализаторами приспособительной эволюции и могут стать опорными пунктами генома, служащими посадочной площадкой для новой генетической информации.

Лизогения также обеспечивает клетку-хозяина и все ее дочерние клетки, имеющие тот же генетический материал, иммунитетом против инфицирования (и потенциального лизиса) близкородственными штаммами фагов. Бактерии разных генетических линий – не важно, представители они разных видов или сестринские, не являющиеся лизогенами, – не обладают таким иммунитетом. Такие бактерии могут быть непосредственными конкурентами в борьбе за одну и ту же экологическую нишу в кишечнике. В этой ситуации спонтанная индукция фагов в лизогенной популяции может вызвать эпидемию в штамме не имеющей иммунитета бактерии (De Paepe et al., 2014). Здесь фаг действует как эффективное биологическое оружие, поражающее микробы, соперничающие за обладание одной экологической нишей. Лизогенная популяция имеет в этой ситуации несомненное преимущество. «Смерть от индукции» одной бактерии может быть благом для популяции как целого и обусловить успех репликации ее уникального генетического материала.