Александр Стрельников - Семейная медицина

Болезни с наследственным предрасположением мультифакториальной природы характеризуются некоторыми особенностями, и для них (при всем их многообразии) можно выделить общие черты:

– частота среди населения выше, чем при монофакторных болезнях (моногенные болезни встречаются с частотой 1 на 5000 – 1 000 000 человек, в то время как, например, шизофренией в течение жизни заболевают около 1 % населения, 5 % – диабетом, 10 % имеют атопии, примерно 30 % – гипертензию);

– семейное накопление не соответствует менделевским типам наследования (аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой);

– относительно низкая конкордантность по манифестным проявлениям болезни у монозиготных близнецов (60 % и ниже) (табл. 2);

Таблица 2

Конкордантность близнецов при разных типах наследования (Фогель Ф., 1990)

– границу между больными и здоровыми можно провести лишь условно;

– течение болезни может проходить по-разному – от скрытых субклинических проявлений до резко выраженных симптомов (наблюдается существование клинических форм, образующих непрерывный ряд);

– в семье имеет место накопление повторных случаев заболевания в сравнении с частотой болезни в общей популяции;

– проявление заболевания зависит от возраста, пола, беременности, эндокринных влияний и питания;

– частота заболевания среди сибсов пробандов существенно выше, если поражен один из родителей, чем при здоровых родителях.

Клиническая картина мультифакториальных заболеваний характеризуется большим разнообразием в проявлении симптомов и тяжести течения по сравнению с моногенными.

Природа их неоднозначна, поэтому они принципиально неоднородны как в количественном (тяжесть течения), так и в качественном (симптомы болезни) отношениях. Иначе говоря, размах и тяжесть проявления заболевания плавно переходят в пограничные состояния, редуцированные формы, в «нормальные границы» (границу между нормой и патологией провести трудно, так как она стерта, размыта). Проявление патологического признака в семье может меняться от практического здоровья до тяжелейших форм течения с проявлением заболевания в раннем возрасте.

Все сказанное, а также часто встречающиеся пограничные состояния при мультифакториальных заболеваниях затрудняют диагностику.

Некоторые характерные особенности моногенных и мультифакториальных болезней представлены в табл. 3.

Таблица 3

Основные дифференциально-диагностические различия моногенных и мультифакториальных болезней

В основе любого мультифакториального заболевания лежит не одна, а несколько причин. Причем индивидуальный вклад каждой из причин в проявление болезни может быть незначительным, и только суммарный их эффект ведет к развитию заболевания. Таким образом, к мультифакториальным признакам (заболеваниям) относятся признаки, обусловленные многими генетическими и внешними факторами, взаимодействующими друг с другом суммарным образом, причем имеется различная генетическая предрасположенность к таким заболеваниям у разных лиц.

В последние 20 лет генетика человека все больше ориентирована на выявление роли генетических факторов в этиологии широко распространенных заболеваний. Одновременно выявляется значение факторов среды, и в частности семейной обстановки, которая сама по себе может объяснить некоторые закономерности распределения болезней в семьях. Таким образом, основным направлением в генетике человека в настоящее время становится идея перехода к систематическому изучению взаимодействия между генотипом и средой.

Некоторые исследователи считают, что возникновение мультифакториального заболевания зависит от наследственного предрасположения, обусловленного главным геном, полигенным компонентом и факторами среды. (Следует обратить внимание, что факторы среды могут быть либо случайными, либо, напротив, общими для членов одной семьи – например, традиции, пищевые привычки – потребление сахара как фактор риска диабета, соли как фактор риска гипертонической болезни.) В настоящее время все больше исследователей приходят к заключению, что на фоне совместного и однонаправленного действия нескольких мутантных генов болезнь может возникнуть и в результате влияния одного главного гена.

В патогенез каждого заболевания, в том числе и мультифакториального, вовлекается много разных функционально взаимосвязанных генов (генные сети), включающих, наряду с главными генами, ответственными за начало болезни, другие, второстепенные гены, так называемые гены-модификаторы, эффект которых во многом и определяется внешними факторами.

Следует отметить, что между заболеваниями, обусловленными мутацией одного известного гена, контролирующего определенный белок, и болезнями, для которых можно установить лишь генетическое предрасположение, существует принципиальная разница. В первом случае вполне возможно генетическое консультирование: можно установить вероятность возникновения определенного заболевания в потомстве того или иного индивидуума. Во втором случае картина совершенно иная: целью генетического анализа является обнаружение генетических факторов, и в частности главных генов, обусловливающих предрасположение определенных лиц к тем или иным заболеваниям.

В последние годы изучение роли наследственных факторов в природе мультифакториальных заболеваний характеризуется выраженным клинико-генетическим подходом. Основные усилия направлены на выявление генетической гетерогенности мультифакториальных болезней, то есть установление разной генетической природы фенотипически однородных заболеваний.

Анализ генетической гетерогенности состоит в установлении и идентификации моногенных форм (выделение главного гена). Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах мультифакториальных заболеваний редких вариантов самостоятельных форм патологии с четким менделевским наследованием.