Арни Фалк-Рённе - Путешествие в каменный век. Среди племен Новой Гвинеи

Данные литературы, однако, на этот счет противоречивы. Так, в одной из работ при исследовании линии мышей с заблокированным геном приона (то есть, у которых не вырабатывается этот белок) никаких отклонений от нормы при развитии животных не обнаружено [3]. Это научное исследование 1998 г. В другом же источнике (из Сети) указывается, что у мышей, дефицитных по гену приона, наблюдается гибель клеток Пуркинье в мозжечке, гибель нейронов и, соответственно, нарушение координации и нервные патологии [10].

Сразу скажем, что изучение особенностей выведенных линий мышей, которые дефицитны по тому или иному гену, ныне — обычный подход при изучении функций кодируемого этими генами белка. И то, что мыши способны нормально развиваться без синтеза кодируемого белка отнюдь не значит, конечно, что белок «не нужен» организму. Просто термин «нормальное развитие» не совсем верен. Надо говорить «нормальное» по таким-то использованным критериям (все учесть невозможно). Однако если бы у мышей, дефицитных по гену приона, действительно отмирал бы мозжечок, то, конечно, это не укрылось бы от внимания ни одного исследователя. И нам, все-таки, остается более доверять работе [3], чем сведениям, полученным на сайте интернета [10].

Исходя из изложенного, делаем следующие выводы:

1) Прионы присутствуют во многих клетках организма и в особенности распространены в нервных тканях;

2) Функция нормальных прионов не ясна.

Поговорим о свойствах нормального приона. Есть ли отличия от других клеточных белков? Нет, он ничем не замечателен. Прион гидролизуется протеазами (ферментами, переваривающими белки), денатурирует при нагревании, инактивируется глутаровым альдегидом, формалином и т. п. Пространственная конфигурация молекулы приона на 42 % представлена нормальной a-спиралью и только на 3 % — β-структурами (изогнутые зигзагообразные участки молекулы). Наличие значительного количества участков с a-структурами делает прион (как и подавляющее большинство других белков) легко растворимым в водной среде (коей и является среда клетки) [3, 4, 8, 11].

2.2. Инфекционный прион

Молекула такого приона, ничем не отличаясь от нормальной по аминокислотной последовательности (т. е., по первичной структуре), характеризуется аномальной конформацией. В ней несколько меньше участков с a-спиралью — не 42 %, а 30 %, но много больше β-структур — не 3 %, а целых 43 % [3, 8, 11].

Такая конформация белковой молекулы ведет к приобретению прионом совершенно чудовищных свойств, если сравнивать его с другими биологическими молекулами. PrP resнерастворим, резистентен к гидролизу протеазами, не поддается ни формалину, ни глутаровому альдегиду, не инактивируется ни ультрафиолетом, ни ионизирующей радиацией в больших дозах [3, 4, 8, 12]. Кажется удивительным, но аномальный прион не инактивируется в течение 4-х месяцев и более в 20 % растворе формалина [13].

Но самое ужасное — крайне аномальная термостабильность. Подавляющее большинство белков организма денатурируют не более чем при 60 °C в течение нескольких минут. Прион же с измененной конформацией сохраняет инфекционность при 110 °C, причем сообщали, что удалось воспроизводить заболевание у подопытных животных, которым инъецировали зараженные ткани, подвергавшиеся обработке при очень высоких температурах (300 °C и более) [13]. Как сохраняется белок-прион в подобных условиях — загадка. Лично мне, все-таки, в 300 °C не сильно верится, но в намного больше чем 100 °C поверить можно.

Вот почему столь страшны прионные патологии: чтобы обеззаразить тушу, необходима, как отмечалось, обработка при очень высоких температурах. Собственно, никто и не пытается обеззараживать тушу павшей от «бешенства» коровы, чтобы использовать ее по назначению. Никто не хочет рисковать, и тушу просто сжигают при температурах порядка 1000–1200 °C [14, 15].

2.3. Что происходит, если в клетке появляется аномальный прион

С этим, собственно, и связан основной молекулярный механизм прионных заболеваний. Происходит страшное: постепенно все нормальные прионы внутри клетки превращаются в аномальные. Иными словами, их конформация изменяется так, что появляются столь же значительные участки β-структур, как и у инфекционного приона [3, 4, 16]. Как это происходит, до сих пор до конца не выяснено. Имеются следующие предположения [3]:

1) Гетеродимерный механизм.

При смешивании мономеров (молекул) PrP sen(нормального) с PrP res(инфекционным) вследствие взаимодействия β-структур происходит формирование сначала гетеродимера (то есть, комбинации из двух различных молекул), который затем превращается в гомодимер из двух одинаковых инфекционных прионов. Потом следует их диссоциация (расхождение) и — вот вам, вместо одного инфекционного приона их стало два. Затем из двух — четыре и т. д.

2) Механизм, обусловленный полимерной инициацией.

Вначале молекулы инфекционных прионов связываются между собой, формируя как бы «повреждающую основу» — олигомеры (короткие полимеры) или длинные полимеры. И вот с ними-то, с этими «ядрами инфекции», и происходит взаимодействие отдельных молекул нормальных прионов PrP sen, что приводит к превращению последних в инфекционные.

Можно видеть, что, по сути, оба гипотетических механизма не слишком отличны друг от друга [3]. Главное же то, что реакция превращения нормальных прионов в аномальные развивается по цепному лавинообразному механизму: один инфекционный прион превращается в два, два — в четыре и т. д. И, в итоге, рано или поздно все прионы становятся аномальными.

Но такие прионы нерастворимы в жидкой среде клетки; они выпадают в осадок, образуя между собой агрегаты — так называемые нерастворимые волокнистые амилоидные (гликопротеиновые: вспомним, что прионы — гликопротеины) отложения, или бляшки [3, 8, 11, 17]. Поскольку, все-таки, прионов много больше на поверхности и внутри клеток именно нейронов (мозг), то именно там картина наиболее выражена. Фибриллярные (из длинных палочкообразных образований) амилоидные отложения наблюдаются и вне клеток, забивая межклеточное пространство. Внутреннее же «засорение» обусловливает формирование в нервной ткани совсем не нужных вакуолей (окруженных мембраной пузырьков). Наконец, клетки погибают, на их месте образуется пустое пространство («дырки») и, в итоге, постепенно формируется своеобразное губчатое строение ткани пораженного мозга («губчатая дегенерация») [2, 3, 8, 11, 17].

2.4. Как в клетке может появиться аномальный прион

2.4.1. Спонтанное образование

Допускают, что вследствие каких-то процессов молекула нормального приона в нервной клетке способна приобретать аномальную конформацию, заключающуюся в большом количестве участков с β-структурами. Мало ли отчего такое может произойти? Ну, а дальше — лавинообразная трансформация остальных нормальных прионов в аномальные и, как результат — дегенерация мозга и соответствующие патологии. Возможно, этим объясняется редкая болезнь Альцгеймера, также характеризующаяся атрофией головного мозга и слабоумием. В основном болезнь Альцгеймера поражает людей в старшем возрасте (после 50-ти лет) [4, 18, 19]. В частности, эту патологию диагностировали у бывшего президента США Р. Рейгана, который заранее, еще не впав в маразм, попрощался с нацией.