Рой Эскапа - Пить, чтобы бросить пить

Фармакологические действия:Налтрексон – это чистый антагонист опиоидов. Он заметно ослабляет или полностью блокирует – при этом обратимо – субъективные эффекты внутревенного введения опиоидов. При совместном введении с морфином на хронической основе налтрексон блокирует физическую зависимость от морфия, героина и других опиоидов. Налтрексон оказывает мало (если вообще оказывает) внутренних воздействий помимо блокированмя опиоидов. Тем не менее, блгодаря неизвестному ещё механизму, он приводит к некоторому сужению зрачков. Налтрексон не приводит к развитию зависимости или толерантности. У лиц, физически зависимых от опиоидов, налтрексон будет способствовать снятию этой симптоматики.

Клинические исследования показывают, что 50 мг налтрексон гидрохлорида способны заблокировать фармакологический эффект 25 мг введённого внутривенно героина на период до 24 часов. Другие данные свидетельствуют о том, что удвоение дозы налтрексон гидрохлорида доводит срок блокировки до 48 час., а тройная доза – примерно до 72 час.

Налтрексон блокирует воздействие опиоидов посредством конкурентного связывания (аналогично конкурентному ингибированию ферментов) на опиоидных рецепторах. Это делает блокаду потенциально преодолимой, но полное преодолениея налтрексоновой блокады путём введения очень высоких доз опиатов приводило к чересчур выраженным симптомам высвобождения гистамина у испытуемых. Механизм действия налтрексона при алкоголизме пока недостаточно изучен, однако доклинические данные говорят в пользу того, что при этом задействована эндогенная опиоидная система. Налтрексон, антагонист опиоидных рецепторов, конкурентно привязывается к этим рецепторам и может блокировать действие эндогенных опиоидов. В результате клинических исследований стало очевидно, что опиодидные антагонисты снижают потребление алкоголя животными, и налтрексон уменьшает потребление алкоголя. [46] Механизм действия налтрексона при зависимости от опиатов является, как было показано, отвыканием (Renault, 1980). Доклинические и клинические данные говорят о том, что изначальное действие налтрексона при алкоголизме также является отвыканием от моделей поведения, связанных с употреблениемнаркотических веществ, причём это отвыкание является результатом блокирования усиления данным препаратом (Sinclair, 2001).

Налтрексон не связан с аверсивной терапией и не вызывает дисульфирам-подобной реакции ни в результате употребления опиатов, ни в результате приёма этанола.

Фармакокинетка:Налтрексон – это чистый антагонист опиоидных рецепторов. Хотя налтрексон хорошо усваиваетя при пероральном приёме, он подвержен значительному первичному метаболизму, причём пероральная биологическая доступность колеблется от 5 % до 40 %. Считается, что активность налтрексона связана как с исходным, так и с 6-β-натрексол метаболитом. Как исходный препарат, так и метаболиты выделяются в основном почками (от 53 % до 79 % всей дозы, однако мочевая экскреция постоянного налтрексона составляет менее 2 % пероральной дозы, а фекальная экскреция является вторичным способом выведения. Средние значения полувыведения (Т-1/2) для налтрексона и 6– β-налтрексола составляют 4 часа и 13 часов соответственно. Налтрексон и 6-β-налтрексол пропорциональны дозам, что касается AUC и Cmax в интервале от 50 до 200 мг и не накапливаются после 100 мг суточных доз.

Абсорбция:После перорального приёма налтрексон претерпевает быструю и полную абсорбцию, причём приблизительно 96 % всей дозы абсорбируется через желудочно-кишечный тракт. Пиковые уровни плазмы как налтрексона, так и 6-β – налтрексола достигаются в течение 1 часа дозирования.

Распределение:Уровень распределения налтрексона после внутривенного ведения оценивается в 1350 литров. Иследования ин-витро человеческой плазмы показали, что налтрексон на 21 % связан с белками плазмы в диапазоне терапевтических доз.

Метаболизм:Ситемный клиренс (после введения внутривенно) налтрексона составляет ~3.5 л/мин., что превосходит печёночный кровоток (~1,2 л/мин.). Т. е. можно предположить, что налтрексон является высоко экстрагируемым препаратом (метаболизируется >98 %) и что существуют внепечёночные участки метаболизма данного препарата. Главным метаболитом налтрексона является 6-β-натрексол. Два вторичных метаболита – это 2-гидроксил-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-гидрокси-3-метил-налтрексон. Налтрексон и его метаболиты также конъюгируют и образуют дополнительные метаболитные продукты.

Элиминация:Почечный клиренс для налтрексона составляет от 30 до 127 мл/мин и позволяет предположить, что почечное выведение происходит в основном путём клубочковой фильтрации. Для сравнения, почечный Клиренс для 6-β-налтрексола составляет от 230 до 369 мл/мин и позволяет предположить наличие дополнительного секреторного механизма почечных каналов. На уринарную экскрецию неизменённого налтрексона приходится менее 2 % одной пероральной дозы; на уринарную экскрецию неизменённого и конъюгированного 6-β-налтрексола приходится 43 % одной пероральной дозы. Фармакокинетический профиль налтрексона позволяет предположить, что налтрексон и его метаболиты могут претерпевать энтерогепатическую утилизацию.

Печёночная и почечная недостаточность:Налтрексон, как представляется, имеет экстра-печеночные участки метаболизма данного препарата, и его основной метаболит подвергается активной анальной секреции. (См. выше раздел «Метаболизм»). Пока ещё не было проведено углублённых исследований влияния налтрексона на больных с сильной печёночной или почечной недостаточностью (см. « МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: Больные из особой группы риска»).

Клинические исследования

Алкоголизм:Эффективность налтрексона как средства борьбы с алкогольной зависимостью была исследована при помощи плацебо-контролируемых дважды слепых амбулаторных испытаний. Доза налтрексон гидрохлорида составляла 50 мг, 1 раз каждый день в течение 12 недель как дополнение к социальным и психотерапевтическим методам при приёме в условиях, способствующих выполнению пациентом поставленных задач. Лица с психозом, деменцией и вторичными психиатрическими проявлениями были исключены из этих исследований.

Одно из исследований состояло в том, что 104 человека с алкогольной зависимостью были рандомизированы для приёма либо налтрексон гидрохлорида по 50 мг ежедневно, либо плацебо. При этом налтрексон доказал своё преимущество перед плацебо в том, что касается количества выпитого, включая процент абстиненции (51 % и 23 % соответственно), количества дней, когда человек употреблял спиртное, и проценте рецидивов (соответственно 31 % и 60 %). В рамках другого исследования группа испытуемых состояла из 82 зависящих от алкоголя лиц. Те, кто принимал налтрексон, имели меньший процент рецидивов (21 % против 41 %), меньшую тягу к влкоголю и меньше дней употребления спиртного по сравнению с теми, кто принимал плацебо, но эти результаты были получены в результате особой процедуры анализа. [47] На вкладыше не говорится о чрезвычайно важных результатах этого клинического исследования (O’Malleyetal., 1992, а именно об эффекте клинического протокола. В данном исследовании было испытано 2 протокола: КОПИРУЮЩИЙ, когда пациенты пили параллельно с приёмом налтрексона, ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ, когда им параллельно с приёмом налтрексона давали сильную абстинентную поддержку. Оказалось, что эффективность налтрексона существенно зависит от протокола. Все важные преимущества налтрексона над плацебо были достигнуты в КОПИРУЮЩЕМ протоколе, а при ПОДДЕРЖИВАЮЩЕМ особых преимуществ налтрексона над плацебо не наблюдалось. Поэтому не следует прописывать налтрексон, если при этом требуется полная абстиненция. Наоборот: следует использовать протокол, позволяющий принимать алкоголь, когда налтрексон присутствует в организме.