Алексей Москалев - 120 лет жизни – только начало. Как победить старение?

Повреждение митохондрий, в частности, сопровождается выбросом в тканевую жидкость определенных пептидов и фрагментов митохондриальных ДНК. Из-за схожести митохондрий с бактериями особые рецепторы на поверхности клеток распознаю́т их молекулы как сигнал о бактериальном заражении.

Активация данных рецепторов запускает реакции врожденного иммунитета и воспаления, так как продукты распада митохондрий схожи с факторами, сопровождающими бактериальное заражение.

В процессе старения замедляется устранение поврежденных и нефункциональных митохондрий при помощи автофагии (а точнее, ее разновидности — митофагии), что провоцирует их накопление и хронический окислительный стресс, который нарушает баланс окислительно-восстановительных процессов в клетке. Как известно, процесс автофагии подавляется активностью киназы TOR, которая нарастает в стареющей клетке. Ингибиторы TOR (в частности, рапамицин) и снижение уровней аминокислоты метионина способны стимулировать митофагию.

Проведенная в экспериментах на модельных организмах индукция повышенной активности митохондриальной протеазы LON, устраняющей поврежденные митохондриальные белки, и митофагии, устраняющей дефектные митохондрии, способствует увеличению продолжительности жизни.

В 1961 году американцы Хейфлик и Мурхэд показали, что клетки, полученные из соединительной ткани и содержащиеся в питательной среде вне организма, способны поделиться лишь определенное количество раз. Этим нормальные фибробласты отличаются от опухолевых клеток, способных делиться при культивировании неограниченное количество раз. Данное явление получило название клеточного старения.

Клеточное старение — это необратимая утрата способности клеток к делению в регенерирующихся тканях. Результатом клеточного старения является появление остановивших свой клеточный цикл сенесцентных клеток.

Процессы клеточного старения лежат в основе нейродегенерации, остеопороза, дистрофии сетчатки, потери слуха, сердечно-сосудистых заболеваний, саркопении, одряхления, диабета 2-го типа, метаболического синдрома, недостаточности функций легких и почек, канцерогенеза, поскольку в результате них прекращается обновление клеточного состава тканей и органов.

Явление клеточного старения — неслучайный процесс. По мнению Джуди Кампизи, профессора из Института старения Бака, оно запрограммировано и выработалось в процессе эволюции как одна из форм ответа клетки на значительное повреждение. Являясь позитивным в раннем периоде жизни (подавляя развитие опухолей, участвуя в заживлении ран), клеточное старение становится негативным в позднем периоде жизни, вызывая старение организма и связанные с ним патологии.

Клеточное старение — универсальное явление. Ученым удалось наблюдать накопление неспособных к делению клеток с возрастом в коже, сетчатке, печени, селезенке, аорте, почках, легких человека и различных животных (приматов, грызунов, рыб).

Клеточное старение распространено в участках тела, затронутых возраст-зависимыми патологиями — трофическими язвами, атеросклеротическими бляшками, артритом, хронической обструктивной болезнью легких, накоплением висцерального жира, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, предопухолевыми поражениями, в головном мозге — при болезни Альцгеймера.

В настоящее время активно изучаются причины клеточного старения. Выделяют, по крайней мере, три причины необратимой остановки клеточного деления ( рис. 23 ). Первый вид — это онкоген-индуцированное клеточное старение, когда клетка перестает делиться в ответ на накопление опухолеродных белков, гиперстимуляцию деления, активацию ряда сигнальных путей, отвечающих за направление ресурсов клетки на рост и деление. Второй вид — стресс-индуцированное старение, которое реализуется в некоторых типах клеток при возникновении двухцепочечных разрывов ДНК. Третий вид — репликативное старение, возникающее в ответ на укорочение теломерных концов хромосом. Все три вида, так или иначе, способствуют предотвращению или остановке опухолевого роста. Однако в условиях генетической нестабильности, имеющей место в старости, частота возникновения сенесцентных клеток резко возрастает, что приводит к нарушению регенерации тканей.

Рис. 23. Типы клеточного старения

Одна из причин, по которой клеточное старение выступает спусковым крючком возраст-зависимых патологий, заключается в его способности вызывать воспалительные процессы. Сенесцентные клетки секретируют воспалительные сигнальные белки — цитокины. Это так называемый старениезависимый секреторный фенотип стареющей клетки. Например, выделяемый сенесцентными клетками цитокин амфотерин активизирует сигнальные пути врожденного иммунитета, что приводит к усиленной секреции цитокинов воспаления макрофагами и последующей воспалительной реакции. В то же время хроническое воспаление ускоряет все основные возраст-зависимые патологии — от нейродегенерации до канцерогенеза. Старениезависимый секреторный фенотип эволюционно сформировался для того, чтобы сообщать сигнал о клеточном повреждении другим клеткам и стимулировать тканевую репарацию. Эта его роль проявляется, например, в процессе заживления ран. Кроме того, он является механизмом самоустранения сенесцентных клеток. Воспалительные цитокины привлекают иммунные клетки и вызывают атаку их источника. Однако возможности иммунитета с возрастом снижаются, и сенесцентные клетки перестают эффективно удаляться.

Помимо цитокинов, сенесцентные клетки секретируют ферменты для разрушения внеклеточных белков — металлопротеиназы. Эти ферменты в том числе разрушают коллаген, гликозаминогликан и эластин, составляющие основу межклеточного вещества. Чтобы читателю было проще представить их влияние на здоровье, отметим, что разрушение коллагена и гликозаминогликанов проявляется, например, в нарушениях регенерации хрящевой ткани, что приводит к возраст-зависимым заболеваниям суставов. Но этим их влияние не ограничивается. Образующиеся фрагменты разрушенных металлопротеиназами белков — матри-криптины — обладают сигнальной активностью. Они ингибируют рост сосудов и могут вызывать гибель клеток. Таким образом, старениезависимый секреторный фенотип нарушает структуру и функцию нормальных тканей, подавляет способность к делению стволовых клеток, стимулирует озлокачествление ( рис. 24 ).