Эрик Кандель - В поисках памяти

19–4. Долговременная память и обладающий прионными свойствами CPEB-белок. Введение серотонина вызвало поступление из ядра сенсорного нейрона неактивной информационной РНК (иРНК) ко всем окончаниям его аксона (1). Пятикратное введение серотонина в область одного из окончаний приводит к переходу обладающего прионными свойствами белка (CPEB), присутствующего в клетке в районе всех синапсов, в доминантную, самоподдерживающуюся форму (2). Доминантный CPEB способен переводить рецессивный CPEB в доминантную форму (3). Доминантный CPEB активирует неактивную иРНК (4). Активированная и РНК управляет синтезом белков в новых синаптических окончаниях, укрепляет синаптическую связь и обеспечивает поддержание памяти.

Я помню, как однажды в 2001 году чудесным весенним днем, когда солнечный свет отражался от ряби на реке Гудзон за окнами моего кабинета, ко мне зашел Каусик и спросил: «Что вы скажете, если я сообщу вам, что у CPEB есть прионные свойства?»

Безумная идея! Но если правда, это позволило бы объяснить, как долгосрочная память может неограниченно долго поддерживаться в синапсах, несмотря на постоянный распад и обновление белков. Самоподдерживающееся вещество вполне может сохраняться в области синапса неограниченно долго, регулируя локальный синтез белков, необходимых для поддержания новообразованных синаптических окончаний.

В ходе моих ночных раздумий о долговременной памяти однажды ненадолго уже приходила в голову мысль, что прионы могут быть каким-то образом задействованы в хранении этой памяти. К тому же я был знаком с новаторскими работами Прузинера, посвященными прионам и прионным заболеваниям, за исследование которых он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1997 года. Поэтому, хотя я никак не ожидал, что недавно открытая разновидность CPEB-белка может оказаться прионом, я сразу воспринял идеи Каусика с энтузиазмом.

Прионы особенно активно изучали у дрожжей, но никому еще не удавалось выяснить, какую функцию эти белки играют в норме, пока Каусик не открыл новую форму CPEB-белка, выделенную из нейронов. Поэтому его открытие было не только серьезным шагом вперед в исследовании обучения и памяти, но и новым словом для биологии в целом. Вскоре мм установили, что в сенсорных нейронах, участвующих в рефлексе втягивания жабр, превращением CPEB-белка из неактивной неразмножающейся формы в активную и размножающуюся управляет серотонин — нейромедиатор, необходимый для превращения кратковременной памяти в долговременную (рис. 19–4). В этой самоподдерживающейся форме CPEB обеспечивает также поддержание локального синтеза белков. Кроме того, обратить вспять переход в это самоподдерживающееся состояние сравнительно непросто.

Благодаря этим двум свойствам новая разновидность прионов как нельзя лучше подходит для хранения памяти. Самоподдержание, необходимое для локального синтеза белков, позволяет надолго избирательно сохранять информацию в одних синапсах, но, как вскоре установил Каусик, не влияет на множество других синапсов того же нейрона.

Помимо открытия роли нового приона в длительном сохранении памяти и в работе нервной системы в целом мы с Каусиком также обнаружили два неизвестных ранее биологических свойства прионов. Во-первых, нормальный физиологический сигнал (серотонин) обеспечивает превращение CPEB-белка из одной формы в другую. Во-вторых, новый CPEB-белок был первой самоподдерживающейся формой приона, для которой удалось установить физиологическую функцию — в данном случае поддержание усиления синаптической связи и хранение памяти. Во всех других исследованных ранее случаях самоподдерживающаяся форма приона или вызывала болезнь и смерть, убивая нервные клетки, или, реже, была неактивна.

Мы пришли к убеждению, что открытие Каусика может быть лишь надводной частью нового биологического айсберга. Такой механизм (активация ненаследуемых, самоподдерживающихся изменений белка) вполне мог быть задействован и во многих других биологических процессах, в том числе в развитии и транскрипции генов.

Это замечательное открытие, сделанное в моей лаборатории, может служить примером того, как похожа бывает фундаментальная наука на детективный роман с неожиданными поворотами сюжета: какие-то новые удивительные процессы таятся в неизведанных уголках жизни, и впоследствии выясняется, что они играют важную роль во многих событиях. Наше открытие было необычно тем, что молекулярные процессы, лежащие в основе ряда редких заболеваний мозга, помогли разобраться в одном из механизмов долговременной памяти — неотъемлемой функции здорового мозга. Хотя обычно как раз фундаментальная биология помогает разобраться в тех или иных заболеваниях, а не наоборот.

Теперь мы можем отметить, что наши исследования, посвященные долговременной сенсибилизации, и открытие прионного механизма выдвинули на передний план три новых принципа, которые относятся не только к аплизии, но и к работе памяти всех животных, в том числе людей. Во-первых, для активации долговременной памяти требуется включение определенных генов. Во-вторых, существуют биологические ограничения, накладываемые на то, какой опыт может сохраняться в памяти. Чтобы включить гены, обеспечивающие долговременную память, необходимо активировать молекулы белка CREB-1 и инактивировать молекулы белка CREB-2, который подавляет работу генов, усиливающих память. Поскольку люди не помнят все, чему они обучались (да никто и не пожелал бы все помнить), ясно, что гены, кодирующие белок-репрессор, задают довольно высокий порог для преобразования кратковременной памяти в долговременную. Именно поэтому мы надолго запоминаем только некоторые события и ощущения своей жизни. Большинство же вещей мы просто забываем. Снятие этих биологических ограничений запускает перевод кратковременной памяти в долговременную. Гены, активируемые белком CREB-1, необходимы для отрастания новых синаптических связей. Тот факт, что для формирования долговременной памяти необходимо включить определенные гены, ясно свидетельствует о том, что гены не только определяют поведение, но и реагируют на внешние раздражители, например в процессе обучения.

Наконец, длительное сохранение памяти обеспечивается ростом и поддержанием новых синаптических окончаний. Так что, если вы запомните что-то из этой книги, так произойдет потому, что ваш мозг будет немного другим после ее прочтения. Эта способность отращивать новые синаптические связи под действием опыта, судя по всему, крайне консервативна в эволюционном плане. Один из примеров такого консерватизма состоит в том, что и у людей, и у намного проще устроенных животных карты тела в коре головного мозга постоянно видоизменяются в ответ на изменения сигналов, поступающих по сенсорным проводящим путям.