Эрик Кандель - В поисках памяти

На ранних этапах своего развития болезнь Альцгеймера характеризуется слабым нарушением когнитивных функций, неотличимым от симптомов доброкачественной старческой забывчивости. Но на более поздних этапах развития этой болезни наблюдаются сильные и прогрессирующие нарушения памяти и других когнитивных функций. Подавляющее большинство симптомов этой поздней, дегенеративной стадии болезни, по-видимому, связано с утратой синаптических связей и гибелью нервных клеток. Это разрушение нервной ткани во многом вызывается накоплением аномального вещества, так называемого амилоида, в форме нерастворимых бляшек в промежутках между клетками мозга.

Доброкачественная старческая забывчивость впервые привлекла мое внимание в 1993 году. Этот термин смягчен и не совсем точен, потому что данное расстройство может начинаться и не в старости, а также потому, что оно не вполне доброкачественно. Первые его проявления наблюдаются у некоторых людей уже на пятом десятке и обычно слегка усиливаются со временем. Я надеялся, что непрекращающееся накопление знаний о механизмах формирования памяти у аплизии может позволить нам разобраться в нарушениях, лежащих в основе этого печального проявления старости, а затем и разработать лечение.

Читая литературу, посвященную доброкачественной старческой забывчивости, я убедился, что по своим симптомам, если не по тяжести, это расстройство напоминает одно нарушение памяти, связанное с повреждениями гиппокампа, а именно неспособность к формированию долговременной памяти. Люди, страдающие доброкачественной старческой забывчивостью, подобно пациенту Г. М., могут нормально поддерживать разговор и сохранять мысли в кратковременной памяти, но с трудом переводят кратковременную память в долговременную. Например, пожилой человек, которого знакомят на званом ужине с каким-то новым гостем, может запомнить его имя на непродолжительное время, но забудет его на следующее утро. Это сходство дало мне основания предположить, что в возрастной потере памяти тоже может быть задействован гиппокамп. Последующие опыты с людьми и животными показали, что это действительно так. Еще одним основанием для такого вывода стало открытие того, что с возрастом в гиппокампе исчезают синапсы, выделяющие дофамин. Ранее мы уже выяснили, что дофамин играет важную роль в поддержании долговременного усиления синаптических связей и в регуляции внимания, задействованной в формировании пространственной памяти.

Чтобы лучше разобраться в этой форме потери памяти, я и мои коллеги воспользовались природной моделью этого явления, наблюдаемой у мышей. Лабораторные мыши доживают до двухлетнего возраста. Таким образом, в возрасте от трех до шести месяцев мыши могут считаться молодыми, начиная с двенадцати месяцев — среднего возраста, а с восемнадцати — пожилыми. Мы использовали для своих экспериментов плоский лабиринт, похожий на тот, который служил нам ранее для изучения роли генов в работе пространственной памяти. Мышей помещали в центр большой круглой площадки с сорока отверстиями по краю, после чего они учились находить то единственное, которое вело в убежище, ориентируясь по положению этого отверстия в пространстве относительно узоров на стенах. Мы установили, что большинство молодых мышей быстро проходит этапы случайной и последовательной стратегий поиска отверстия и скоро обучается использовать более эффективную пространственную стратегию. Однако у многих пожилых мышей были трудности с обучением пространственной стратегии (рис. 24–1).

24–1. Возрастная потеря памяти у мышей, демонстрируемая при выполнении задания на пространственную память. В лабиринте Барнса (вверху) мышь может найти единственное отверстие, ведущее с площадки в укрытие, ориентируясь по меткам на стенах. Старые мыши с трудом запоминают, как метки пространственно соотносятся с отверстием (внизу). Этому нарушению памяти сопутствует нарушение работы гиппокампа.

При этом, как мы выяснили, такое нарушение наблюдалось не у всех старых мышей: у некоторых память была не хуже, чем у молодых. Кроме того, у мышей, обладавших этим нарушением, оно затрагивало только эксплицитную память. Мы провели ряд проверок характера их поведения и установили, что у этих мышей была вполне нормальная имплицитная память на простые навыки восприятия и моторные навыки. И наконец, нарушения памяти наблюдались не только в старости — иногда они начинались в среднем возрасте. Эти результаты заставляли предположить: то, что относится к людям, относится и к мышам.

Если у мыши нарушена пространственная память, значит, у нее что-то не так с гиппокампом. Мы исследовали коллатерали Шаффера в мозгу более старых мышей с возрастной потерей памяти и установили, что у них нарушена поздняя фаза долговременной потенциации, которая, по нашим данным и данным других авторов, связана с долговременной эксплицитной памятью. Более того, у тех из более старых мышей, у кого не было нарушений памяти, долговременная потенциация работала нормально, как и у молодых мышей с нормальной пространственной памятью.

Ранее мы установили, что поздняя фаза долговременной потенциации осуществляется с помощью циклического АМФ и протеинкиназы А и что этот сигнальный путь активируется дофамином. Когда дофамин связывается со своим рецептором а пирамидальных клетках гиппокампа, в них повышается концентрация циклического АМФ. Оказалось, что препараты, которые активируют дофаминовые рецепторы и тем самым повышают концентрацию циклического АМФ, исправляют нарушения поздней фазы долговременной потенциации, а также связанные с работой гиппокампа нарушения памяти.

Постдок Марк Барад и я решили узнать, можно ли с помощью каких-то других манипуляций с сигнальным путем циклического АМФ улучшить нарушенную память у более старых мышей. В норме циклический АМФ расщепляется особым ферментом, не позволяющим сигналу действовать неограниченно долго. Препарат ролипрам подавляет работу этого фермента, продлевая жизнь молекулам циклического АМФ и усиливая сигнал. Мы с Барадом выяснили, что ролипрам существенно улучшает связанные с гиппокампом способности к обучению у более старых мышей: после приема этого препарата старые мыши решали задание на проверку памяти не хуже молодых. Даже у молодых мышей ролипрам усиливал долговременную потенциацию и улучшал связанную с работой гиппокампа память.

Эти результаты подтверждали идею, что возрастное снижение связанных с гиппокампом способностей к обучению обусловлено, по крайней мере отчасти, нарушениями в работе поздней фазы долговременной потенциации. Должно быть, еще важнее было то, что эти результаты заставляли предположить: доброкачественная старческая забывчивость обратима. Если так, то в ближайшем будущем пожилые люди смогут улучшать память, принимая препараты, разработанные с помощью подобных экспериментов на мышах.