Эксперт Эксперт - Эксперт № 47 (2013)

«Клетки находятся в постоянном диалоге, — рассказывает менеджер по научному сотрудничеству компании Roche Марина Грановская. — Представьте себе опухоль, где в плотном сгустке находятся не только раковые клетки, но и разные клетки иммунной системы, которые все же что-то видят и стремятся к опухолевым. Там же проросшие сосуды. Там же много сигнальных молекул — цитокинов, которые постоянно выпускают из себя как опухолевые, так и иммунокомпетентные клетки. Собственно, эти сигнальные молекулы и есть химия межклеточного диалога». Разобраться в этом разнообразии молекул не так просто. На поверхности раковой клетки может быть более 50 видов различных белков — антигенов (и это только обнаруженные!) Еще не изучены все сигнальные молекулы, которые раковая клетка выделяет с разными целями, в основном защитными. Не до конца изучены и сами клетки иммунной системы: какие белки сидят на них, каковы их функции, какие вещества выбрасывают эти клетки в пространство. Этот клубок опухоли живет своей жизнью, клетки и сигнальные вещества все время меняются, как темы разговора. В какой-то момент опухолевые клетки могут убирать со своей поверхности антигены, чтобы иммунитет их не видел. Или посылают сигнальные вещества, которые блокируют рецепторы иммунных клеток, словно закрывают им глаза или лишают их активности. Иммунная система вроде бы тоже не сдается. К примеру, она активирует часть своих «спящих» клеток.

Исследователи стараются разобраться в этом клубке, услышать «межклеточные разговоры», увидеть белки, имеющие важное значение для функций как клеток опухоли, так и иммунитета. Одно из открытий послужило началом истории нового продукта, который может стать надеждой для многих онкологических больных. «Лет десять назад ученые, занятые исследованиями ВИЧ, обнаружили один из механизмов, с помощью которого пораженная вирусом клетка маскируется, — рассказывает Марина Грановская. — Вирус нападает на клетки иммунной системы, и она истощается в результате мощного ответа на инфекцию. Пораженная клетка выставляет на своей поверхности антиген — белок PDL-1, предназначенный для связывания с рецептором иммунной клетки. Когда к пораженной вирусом клетке подбирается клетка иммунной системы, этот белок связывается с ее рецептором и тем самым словно разоружает ее. Ученые, исследующие рак, увидев это сообщение, подумали, что сходный механизм может быть и у опухолевых клеток. И действительно, обнаружили, что у опухолевых клеток на поверхности тоже появляется такой защитный для них белок».

Зомбированные секьюрити

«Почти тридцать лет мы не понимали, почему опухоль обезоруживает иммунную систему, — рассказывает руководитель группы глобального развития новой молекулы Дэниел Чениз входящей в группу Roche американской компании Genentech. — Открытие новых белков на опухолевых клетках и на Т-лимфоцитах, атакующих рак, позволило увидеть изощренные методы рака. Я попробую сравнить эту ситуацию с системой контроля в аэропорту. Представьте себе, что вы проходите контроль при посадке в самолет, и секьюрити сканируют вас: если вы в порядке, вас пропускают, если нет, вас задерживают и уводят. Так — в качестве секьюрити — работает иммунная система. Правда, она не только уводит чужого, но и уничтожает его. Что же наблюдаем мы в опухоли? Секьюрити вроде видит подозрительного типа, но, как зомби, немеет и ничего поделать не может, а подозрительный тип минует контроль и идет дальше. Оказывается, подозрительный тип — опухолевая клетка выбрасывает на свою поверхность белок PDL-1, и когда к ней приближается секьюрити — Т-лимфоцит с целью увидеть и уничтожить ее, этот белок соединяется с рецептором на Т-лимфоците. Опухолевый белок словно вытягивает вперед руки и останавливает Т-лимфоцит. Причем блокируются сразу два рецептора Т-лимфоцита — PD-1 и В7 (см. схему. — “ Эксперт”). Так иммунная клетка теряет не только возможность узнавания опухоли, но и свою убийственную активность». Как только научная идея получила свое развитие, Genentech приступила к поиску вещества, которое будет препятствовать этой сцепке, мешающей иммунитету распознавать и атаковать опухоль. Исследования начались около 10 лет назад.

Дэниел Чен ведет исследования молекулы, заставляющей иммунитет бороться с раком

По словам Дэниела Чена, даже в самой Genentech многие отнеслись к этому проекту скептически: мол, десятки лет бились, пытаясь заставить иммунитет работать против опухоли, и все заканчивалось крахом. Но в том-то и сила этой первой в мире биотехнологической компании, что она всегда давала своим ученым и разработчикам свободу, предоставляя возможность идти своим путем, даже если окружающим какой-то проект казался полной безнадегой. «В нашу новую молекулу анти-PDL-1, которая должна была заблокировать эту сцепку, не верили даже тогда, когда мы приблизились к этапу клинических исследований, — продолжает Чен. — Зато когда увидели первые результаты всего у нескольких пациентов, скепсис улетучился, и компанию охватил настоящий драйв».

Дэниел, рассказывая историю одного из этих пациентов, не стесняется своих эмоций. В феврале 2011 года Джефу Шварцупоставили фатальный диагноз: рак почки в последней стадии. Это один из тех видов рака, который вообще практически не поддается лечению, что уж говорить о поздних стадиях. Опухоль была не только в почках, она метастазировала в легкие, сердце и другие органы. Состояние ухудшалось стремительно, Джеф уже не вставал с постели. Его приятель-адвокат, узнав, что врачи отводят Джефу Шварцу всего полгода жизни, в один из своих визитов сказал: извини, друг, но тебе пора заняться кое-какими бумагами и уладить все свои дела. Две маленькие дочки Джефа не понимали, что происходит с папой и почему он перестал с ними играть и вообще жить нормальной жизнью. Папа болен, сказали им. Тяжело было готовиться к худшему, не оставалось ни малейшей надежды. Это тягостное состояние нарушило сообщение лечащего врача Джефа: начинается исследование абсолютно нового препарата, давайте попробуем.

«Мне фантастически повезло», — рассказывал потом Джеф. А руководитель тех клинических исследований Марк Виллиганкомментировал: «Я тоже был счастлив видеть, как после терапии анти-PDL-1 Джеф выздоравливал на глазах. Он не только встал с постели, через несколько месяцев он вернулся в свой бизнес и даже стал посещать спортивный клуб!»

Профессор одного из парижских университетов и руководитель ранних клинических программ для новых препаратов Жан- Шарль Сориабыл одним из тех, кто с недоверием относился к этой разработке. Но первые же клинические исследования произвели на него огромное впечатление: «Одно дело, когда ты слышишь о каких-то теоретических изысканиях, и совсем другое, когда видишь, что это работает, как будто в организме щелкает выключатель». Профессор Сориа рассказывает о хороших результатах, которые были получены в лечении пациентов с раком легких. По его словам, еще больший эффект может дать комбинированная терапия (такие исследования сейчас ведутся): специальный таргетный препарат позволяет уменьшить опухоль, а анти-PDL-1, включив иммунную систему, помогает уничтожить ее или свести к минимуму.