Дарья Николаева - Великие лекарства. В борьбе за жизнь

История лечения больных с увеличенной селезенкой, необъяснимой слабостью, одышкой, потливостью, непереносимостью жары, бледной кожей, потерей веса насчитывает столетия. О первых успешных опытах терапии ХМЛ сообщили в Германии в 1865 году – немецкие врачи заявили об улучшении самочувствия и уменьшении объемов селезенки у двух пациентов, которым давали раствор мышьяка. Этот яд вплоть до начала ХХ столетия оставался единственным средством лечения хронического миелолейкоза. И все же увеличить продолжительность жизни больных с его помощью было невозможно – терапия мышьяком лишь на короткое время уменьшала проявления тяжелой болезни и облегчала состояние больных. Впоследствии таких пациентов пытались лечить с помощью бензола, уретана, радиоактивного фосфора. Эффект от этих средств был недолгим и незначительным, а переносились пациентами они плохо.

На заре прошлого века, в 1902 году, для лечения ХМЛ впервые с успехом применили облучение селезенки. Благодаря этой процедуре объемы органа сокращались, а неприятные симптомы исчезали. Казалось, эффективный способ наконец найден – вплоть до середины ХХ века эта терапия считалась единственным методом лечения ХМЛ. Но, увы, это давало лишь кратковременный эффект: в большинстве случаев пациенты теряли работоспособность уже на второй год после постановки диагноза, а еще через год становились лежачими инвалидами.

В течение десятилетий врачи считали болезнь неизлечимой, а терапия ХМЛ носила паллиативный (симптоматический) характер. Первой важной вехой на пути революции в лечении ХМЛ стало появление препарата на основе производной дисульфоновой кислоты алкирующего действия (торговые названия – бусульфан, милеран, миелосан). На многие годы этот препарат стал одним из вариантов выбора при лечении ХМЛ – он снимал симптомы заболевания, а пациенты на фоне лечения могли продолжать работать и вести привычный образ жизни. И все же поводов для полного оптимизма не было: через четыре – шесть лет лечения дело заканчивалось бластным кризом, и примерно через полгода пациент умирал.

Добиться длительных ремиссий у пациентов с ХМЛ ученым удалось в 80-е годы прошлого века, когда для терапии стал использоваться а-интерферон. Было доказано, что он эффективно подавляет Ph-позитивные клетки более чем у половины пациентов с ХМЛ, – это был новый прорыв в лечении заболевания. И все же часто переносимость этого препарата была плохой: 20 % пациентов вынуждены были прекращать лечение из-за серьезных побочных эффектов. Некоторые же больные на препарат не реагировали вообще. При этом с течением времени, пусть и длительного, болезнь неизбежно переходила в терминальную стадию.

Разработать принципиально новые подходы к лечению ХМЛ удалось благодаря развитию молекулярной биологии. Еще в 60-х годах прошлого века ученые Питер Ноуелл (Пенсильванский университет) и Дэвид Хангерфорд (Онкологический центр Фокса Чейза в Филадельфии) впервые расшифровали патогенез ХМЛ, обнаружив соматическую мутацию в стволовой кроветворной клетке, в результате которой происходит обмен генетическим материалом между хромосомами 9 и 22. Это приводит к образованию филадельфийской, или Ph-хромосомы с онкогеном BCR-ABL, который играет ключевую роль в нарушении жизнедеятельности клеток: из нормальных они превращаются в злокачественные. Сегодня филадельфийскую хромосому можно обнаружить при помощи стандартного цитогенетического исследования, или метода FISH.

В результате мутации в организме вместо двух белков синтезируется один, который продуцируется измененной хромосомой, – тот самый аномальный белок BCR-ABL. Он функционирует как фермент тирозинкиназа, из-за которого клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме, способных влиять на функционирование различных органов.

Киназы правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы. Но если ход их работы нарушается, последствия печальны. Чрезмерная активность киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний. Кстати, первую тирозинкиназу ученые открыли в 1980 году, изучая онкологическое заболевание кур – саркому Рауса.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация ABL-тирозинкиназы, стало известно в 1990-е годы. Тогда ученые принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить патологическую активность онкопротеина BCR-ABL, то есть ингибитор тироксинкиназы.

Вначале было разработано несколько соединений – гербимицин А, генистеин, кверцетин. Однако по разным причинам их «забраковали». Позднее, в конце 1990-х годов, для ингибирования тирозинкиназ были созданы тирофосфины. Первым стал иматиниб (STI 571 – Signal Trunsduction Inhibitor), впоследствии получивший коммерческое название «Гливек». Его разработали в фармацевтической компании Novartis после изучения большого числа тирофосфинов. «Отцами» препарата стала целая группа ученых во главе с Николасом Лайдоном, Чарльзом Сойерсом и Брайаном Друкером.

Иматиниб подавляет рост Ph-позитивных клеток и смертоносную активность тироксинкиназы. Молекула препарата встраивается в то место в молекуле ABL-тирозинкиназ, куда обычно встраивается АТФ при фосфорилировании белков. «Гливек» блокирует возможность связывания тирозинкиназы с АТФ и тем самым прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR – ABL-геном. В итоге препарат эффективно предотвращает аномальный рост и образование новых раковых клеток. «Гливек» не избавляет больного от миелобластного лейкоза полностью, но позволяет ему жить, регулярно принимая лекарство, подобно тому, как больные диабетом принимают инсулин.

Первые исследования нового средства проводились в группе пациентов, ранее безуспешно лечившихся интерфероном. При использовании дозы 300 мг и выше у пациентов ХМЛ в хронической стадии полные гематологические ремиссии были достигнуты в 89 % случаев. Среди 260 больных ХМЛ в стадии бластного криза при использовании препарата в дозах 300–800 мг ответ на лечение наблюдался у 26 %. Сегодня установлено, что при лечении «Гливеком» гематологическая ремиссия наступает у 90–95 % больных в хронической стадии и у 70 % больных в стадии акселерации. Больные, в течение 12 месяцев не отвечавшие на терапию интерфероном, отвечают на «Гливек» в 55 % случаев в хронической стадии и в 25 % случаев в стадии акселерации. У ранее не леченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия составляет 97 %.

Эффективность «Гливека», безусловно, превосходит все ранее известные терапевтические средства, применяемые у больных ХМЛ. В настоящее время во всем мире он является препаратом первой линии терапии для подавляющего большинcтва больных.