Дарья Николаева - Великие лекарства. В борьбе за жизнь

По заболеваниям сосудов головного мозга Россия занимает первое место в мире. Ежегодно в России фиксируется около 450 000 случаев инсультов. Более 200 000 человек умирает, около 160 000 становятся инвалидами. Лишь в последние годы на рынке появился препарат «Прадакса», который по эффективности и удобству применения настолько превзошел своих предшественников, что сразу же после выхода на рынок стал мировым стандартом борьбы с инсультом.

Кровопускание как лечебная процедура было известно еще древним врачам Греции и Рима. Изображение пациента, которому пускают кровь из ноги и шеи, сохранилось на одной из фресок в египетской пирамиде, датированной 2500 лет до н. э. В сохранении здоровья, и даже жизни, очень важную роль играет свертываемость крови, или коагуляция, – это основное средство, которым организм залечивает раны. Главным действующим элементом этого процесса является фибриноген. Например, когда происходит повреждение сосуда, в крови запускается так называемый каскад коагуляции, цепная реакция, в которой принимают участие молекулы, иногда называемые «факторами свертывания». Этот процесс приводит к связыванию кровяных пластинок с поврежденной тканью. Затем активируется фактор коагуляции под названием «тромбин», и растворимый в крови фибриноген начинает формирование в сосуде устойчивой сетки. Кровяные клетки улавливаются этой сеткой, и таким образом формируется сгусток крови, тромб. Именно этот сгусток крови залечивает повреждение сосудов и предотвращает потерю крови. То есть способность крови к свертыванию буквально спасает жизнь. Однако это свойство надо контролировать, поскольку при определенных условиях свертываемость крови нарушается и в отдельных случаях может представлять для организма скорее вред, чем пользу. Самое известное нарушение свертываемости крови известно как гемофилия. Это наследственное заболевание, при котором одного из факторов каскада коагуляции нет в достатке, поэтому у крови не получается сформировать сгусток, а кровотечение может продолжаться гораздо дольше, чем у обычных людей в здоровом организме.

Но есть и другая сторона этого процесса, встречающаяся гораздо чаще, когда риск образования тромбов, наоборот, повышается, а не снижается. В этом случае тромб может стать причиной инсульта. В частности, риску инсульта подвержены люди с мерцательной аритмией или фибрилляцией предсердий (ФП) – нарушением сердечного ритма. Это наиболее часто встречающееся нарушение сердечного ритма – примерно у каждого четвертого человека в возрасте после 40 лет. При таком сердечном ритме возрастает риск образования тромбов в застойных зонах в сердце, которые могут оторваться, попасть в сосуд головного мозга и там привести к закупорке сосудов, то есть инсульту.

Инсульты на фоне ФП протекают более тяжело с увеличением риска смерти (20 %), а в 60 % случаев человеку грозит инвалидность.

Конечно, лечение больных, имеющих высокие риски инсульта, проводилось и раньше. И нельзя сказать, что оно проходило безуспешно. Им назначалась долговременная антикоагуляционная терапия при помощи так называемых антагонистов витамина К. К таким препаратам относится, например, варфарин, который был одобрен для лечения в начале 1950-х годов. В принципе, лечение этим препаратом проходило достаточно успешно: вероятность инсульта при этом снижалась более чем на 60 %. Но при всех его положительных качествах принимать этот препарат могли не больше половины тех, кому он предназначался, из-за ряда побочных эффектов и необходимости постоянного контроля свертываемости крови.

Кстати, мерцательная аритмия – не единственное заболевание, для которого было необходимо разработать новый препарат. Еще одним заболеванием с опасным формированием тромбов считается венозная тромбоэмболия, когда сгусток крови формируется в вене. Это не менее серьезное заболевание, чем нарушение сердечного ритма. По статистике, от венозной тромбоэмболии страдают один-два пациента из каждой тысячи в год. Она также может привести к смертельному исходу и стоит на третьем месте среди других сосудистых заболеваний с возможным летальным исходом после инфаркта и инсульта. Может показаться удивительным, но от венозной тробоэмболии умирает, например, каждый год больше жителей Европы, чем от рака груди, простаты, ВИЧ/СПИД и ДТП вместе взятых. Коварство этого заболевания заключается в быстроте, с которой оно может развиться и в итоге даже привести к смерти. Поэтому очевидно, что лечение этого заболевания существующими тогда препаратами было неэффективным.

Поэтому необходимость найти препарат более удобный и эффективный для борьбы с инсультами в случае мерцательной аритмии, а также венозной тромбоэмболией стояла достаточно остро. И ученым в этом случае предстояло начать работу по разработке принципиально нового коагулянта. За решение этой задачи взялись ученые самой крупной немецкой частной фармацевтической компании Boehringer Ingelheim. Они понимали, что свои усилия они должны направить на основной фермент, участвующий в процессе коагуляции. Решением, по их мнению, должна была стать новая молекула, которая могла бы напрямую блокировать активную часть этого фермента – тромбина – и таким образом предотвращать чрезмерное образование сгустков крови. Что интересно, свою цель – определить, какими свойствами должен был обладать новый коагулянт – они представляли достаточно четко.

«Мы хотели получить вещество, которое обладало бы мощным действием, долгосрочным эффектом, которое можно было принимать перорально, хорошо переносилось пациентом, не взаимодействовало бы с пищевыми продуктами», – говорит химик, руководитель исследовательской группы Boehringer Ingelheim, доктор Норберт Хауэль. В 1992 году в научном мире появилась публикация, в которой весьма обоснованно показывалось, как ингибитор (вещество, подавляющее действие тромбина), должен связываться с его активным участком. «Для нас эта публикация оказалась очень важна – мы увидели, что это возможно, – поясняет доктор Хауэль. – Молекула, подавляющая активность тромбина, должна подходить к молекуле тромбина так же, как ключ подходит к замку. Наши исследователи уже видели, какой должна быть формула молекулы ингибитора тромбина, чтобы она плотно “прилегала” к активному участку подавляемой молекулы». То есть исследователи с самого начала понимали, какую структуру надо синтезировать. При этом вся команда знала, что в других компаниях исследовательские команды также начали искать ингибитор тромбина с соответствующими свойствами. Время работало против ученых. Главный вопрос был в том, кто первый найдет молекулу, которая впоследствии должна будет спасать миллионы человеческих жизней. В этом же, 1992 году, ученые буквально объявили охоту на эту молекулу.