Эндрю Соломон - Демон полуденный. Анатомия депрессии

Открытие антидепрессантов было, несомненно, выдающимся событием, но выяснение того, как и почему они работают, — совсем другая история. Теория нейромедиаторов появилась в 1905 году; ацетилхолин был выделен в 1914-м, а его функция продемонстрирована в 1921-м. В 1933 году выделили серотонин, а в 1954-м ученые предположили, что серотонин мозга может быть связан с эмоциональными функциями. Статья, опубликованная в Science в 1955 году, утверждала, что поведение в некоторых случаях является непосредственным результатом биологии. Препараты, видимо понижавшие содержание уровня серотонина в мозге, приводили подопытных животных к подавленному состоянию или к судорогам. В том же году другой ученый обнаружил, что этот препарат приводит к понижению содержания и другого нейромедиатора — норэпинефрина. Попытки поднять уровень содержания норэпинефрина приводили в норму поведение животных, но не оказывали эффекта на сам синтез норэпинефрина — его уровень оставался сниженным. Оказалось, что форсирующий препарат воздействовал на дофамин, еще один нейромедиатор. Норэпинефрин, эпинефрин, дофамин и серотонин — все это моноамины (названные так потому, что в их химическом строении содержится единственное аминное кольцо), а новые препараты, начинавшие входить в употребление, были ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), которые, по сути, повышают содержание моноаминов в кровеносной системе (окисление разрушает моноамины, a MAOI не допускают окисления).

Трициклики, эффективность которых была уже продемонстрирована, должны были выполнять ту же функцию; однако тесты показали, что они снижают уровень норэпинефрина в кровотоке. Дальнейшие эксперименты продемонстрировали, что норэпинефрин, хотя уже и не перемещается свободно по кровеносной системе, по-прежнему присутствует в организме, и в итоге Джулиус Аксельрод, американский ученый, работавший в только что сформированном Национальном институте психического здоровья, выдвинул идею обратного захвата. Норэпинефрин высвобождается; он что-то делает в каких-то неведомых краях, которые называют «синаптической щелью» [87] Синаптическая щель — узкое пространство между мембранами контактирующих нервных клеток. — Прим. ред. (часть его даже выпадает из нее и включается в обмен веществ); потом его снова абсорбируют те же рецепторы, из которых он выделился. Аксельрод, удостоенный Нобелевской премии 1970 года, позже говорил, что, если бы знал больше, никогда бы на додумался до такой притянутой за уши гипотезы. А ведь сработало! Скоро было доказано, что трициклики блокируют механизм обратного захвата, повышая содержание норэпинефрина в синаптической щели, но не увеличивая его общего уровня в организме и кровеносной системе.

На протяжении последующих двадцати лет ученые спорили, какие из нейромедиаторов действительно важны. Первоначальную мысль о важности серотонина сменили новые прозрения, показавшие, что настроение сильно зависит от норэпинефрина. В 1965 году Джозеф Шильдкраут в своей статье в The American Journal of Psychiatry собрал всю эту информацию вместе и предложил связную теорию о том, что эмоция регулируется норэпинефрином, эпинефрином и дофамином (общее название группы — катехоламины); что ингибиторы МАО предотвращают распад этих веществ и тем самым увеличивают их количество в мозге и, следовательно, в синаптической щели, и что трициклики, ингибируя обратный захват, тоже повышают содержание катехоламинов в синаптической щели.

Публикация этой теории отметила собой решительный раскол между психоаналитиками и нейробиологами. Хотя теории синаптической щели на самом деле и не вполне несовместимы с теориями сублимации эго, они настолько разные, что большинству людей, близких к каждой из них, казалось, что обе они истинными быть не могут. Новейшая наука убедительно ставит под сомнение большинство наших посылок о действии антидепрессантов и обращает взгляд на пробелы во влиятельной аргументации Шильдкраута. Многие из новейших доводов весьма изощренны, но суть их заключается в следующем: хотя определенные химические соединения действительно влияют на уровень содержания катехоламинов и служат действенными антидепрессантами, не ясно, как эти два факта связаны между собой; более обширное исследование показывает, что многие вещества, влияющие на уровень катехоламинов в мозге, как антидепрессанты не действуют.

Прямой производной мысли Шильдкраута является теория уровня серотонина — во многом та же самая, только имеющая отношение к другому нейромедиатору. Теории обратного захвата, касающиеся количества нейромедиаторов в синаптической щели, породили теории рецепторов, говорящие о пунктах назначения нейромедиаторов, а не о самих нейромедиаторах. Согласно этим теориям, если рецептор функционирует неправильно, мозг может действовать так, будто у него истощены нейромедиаторы, даже когда их запас велик. С тех пор выяснилось, что высокое содержание нейромедиаторов может вызывать снижение чувствительности рецепторов. Теории рецепторов, впервые высказанные группой шотландских ученых в 1972 году, содержат почти столько же слабых мест, как и теории обратного захвата: некоторые вещества, которые связывают рецепторы, не обладают качествами антидепрессантов, а некоторые препараты, являющиеся высокоэффективными антидепрессантами (например, миансерин), не связывают рецепторы и не влияют на содержание нейромедиатрров. Более того, рецепторы — это не некие стабильные образования, не порты, в которые снова и снова возвращаются суда. Они постоянно меняются, и их число в мозге можно легко варьировать. Принимая лекарство в течение тридцати минут, можно изменить и количество нейромедиаторов в синаптической щели, и число и месторасположение рецепторов.

Одна теория, опубликованная в 1976 году, утверждала, что замедленная реакция на ранние антидепрессанты объясняется тем, что одна группа рецепторов — бета-адренергические рецепторы — теряет под воздействием большинства антидепрессантов свою чувствительность через несколько недель. Это еще одна теория, которую ни доказали, ни опровергли; собственно говоря, ее по большому счету просто проигнорировали благодаря появлению SSRI и попыткам переопределить депрессию как проблему, связанную с серотониновой системой. Еще в 1969 году Арвид Карлссон выдвинул предположение, что эффективность существующих антидепрессантов может обусловливаться их косвенным воздействием на серотонин, а не прямым на норэпинефрин, эпинефрин и дофамин. Он пришел с этой идеей в компанию Geigy, одну из лидирующих производителей антидепрессантов, но там ему сказали, что идеей антидепрессанта, который направлен на серотониновую систему, не интересуются. Тем временем группа ученых в Швеции начала экспериментировать с изменением строения существующих антидепрессантов и в 1971 году разработала первый серотониновый препарат. Через восемь лет тестирования, в 1980 году, он был выпущен на европейский рынок. К сожалению, подобно нескольким многообещающим препаратам до него, он имел серьезные побочные эффекты и, несмотря на клинический успех, был вскоре снят с продажи.