Журнал «Новый мир» - Новый мир. № 8, 2002

Геронтологи обратили внимание на то обстоятельство, что нормальная (или физиологическая) температура тела человека, составляющая 37 °C, является критической для существования ДНК. Дело в том, что при этой температуре химические связи в молекуле ДНК оказываются весьма нестабильными (наиболее слабой оказывается гликозидная связь между азотистым основанием и углеводом). Эта нестабильность приводит к возникновению разного рода спонтанных повреждений ДНК (таких, как выщепление азотистых оснований, индукция однонитевых разрывов, дезаминирование и метилирование, сшивки оснований и проч.), скорость накопления которых в целом равна 5 ћ103 в час. Учитывая время жизни клетки в организме человека, а также общее количество клеток, получаются просто астрономические цифры спонтанных повреждений ДНК, с которыми организм вынужден как-то сосуществовать. Если же сюда прибавить еще и повреждения, вызываемые фоновым излучением, не говоря о прочих неблагоприятных средовых мутагенных факторах, то возникает закономерный вопрос о том, каким образом клетки нашего тела живут при таком физиологически неоптимальном режиме, сохраняя свою исходную генетическую структуру.

Конечно, в клетке существует генетически запрограммированные системы залечивания повреждений ДНК — так называемые репарации. Именно благодаря их работе значительная часть спонтанных и индуцированных повреждений устраняется. И все же приходится признать, что организм наш устроен как-то странно: получается, что он сам создает себе проблемы и сам же ищет пути выхода из них. Классическое представление о генах как о чем-то стабильном и неизменном теперь необходимо признать устаревшим. Можно утверждать, что ДНК, задача которой — хранение генетической информации, определяющей биологическую стабильность организма как представителя своего вида, на самом деле находится в динамическом постоянстве. В ней с высокой частотой возникают спонтанные повреждения (мутации), которые отслеживаются и залечиваются репарационными системами. Однако далеко не все и не со стопроцентной точностью. Неотрепарированные повреждения, или мутации, неотвратимо накапливаются, вызывая изменения в структуре и функциях как отдельных клеток, так и организма в целом.

Таким образом, возникающие по разным причинам изменения ДНК создают почву для старения организма и его неизбежной гибели. Причем данные многочисленных исследований подтверждают мысль о том, что неустойчивость первичной структуры ДНК — явление вовсе не уникальное, а общебиологическое, не досадное исключение из правила, а естественная неизбежность, фундаментальная закономерность, свойственная всему живому.

Однако не следует думать, что причины старения кроются лишь в изменениях структуры ДНК. Это только одна причина из целого их комплекса, приводящего в конце концов к старению и смерти.

Даже если представить себе, что организм находится в идеальных, с точки зрения физиологии, условиях существования, тем не менее ему не удастся избежать старения и смерти. Почему? «Недуг, именуемый временем» — такое название старению дал Ф. И. Тютчев. «Время — это объективация человеческим сознанием смертного способа существования» [62]. Действительно, именно время является тем фактором, который оказывает влияние на состояние клетки, ткани, органа и, наконец, организма в целом. В процессе жизнедеятельности в клетках образуются такие небезобидные соединения, как перекись водорода, свободные кислородные радикалы, перекиси липидов, формальдегид и проч. Все они вступают в реакции с ДНК, что приводит к ее деградации и в конечном счете к окончательному разрушению. Следовательно, чем дольше живет клетка, тем больший груз опасных веществ она накапливает. Почему же не репарируются повреждения, вызванные этими соединениями? Это непростой вопрос. Для работы репарационных ферментов поврежденный участок ДНК прежде всего должен быть доступен, то есть ДНК не должна находиться в спирализованном состоянии. В противном случае ферменты просто не смогут найти повреждение и исправить его. Возможно, это и происходит в стареющих клетках, так как уровень репараций в них снижается, а протяженность спирализованной ДНК повышается. Исследованиями радиобиологов было показано, что существует четкая корреляция между эффективностью репарации и видовой продолжительностью жизни (эта зависимость прослеживается для разных представителей класса млекопитающих, от полевок до человека).

Другой причиной, вносящей свой вклад в дело старения, может являться так называемая «ДНК старения». Она была идентифицирована у сумчатого гриба (аскомицета). Оказалось, что эта ДНК у молодых клеток гриба входит в состав митохондриальной ДНК. Однако на определенном этапе она выщепляется из мтДНК и начинает автономно реплицироваться в форме клеточной плазмиды. Интересно, что в мутантных клетках-долгожителях ядерная ДНК, как оказалось, сдерживает влияние этой плазмиды, тормозя ее выщепление из митохондриального генома и экспрессию ее генов. С течением времени эта плазмида столь сильно размножается, что замещает собой большую часть митохондриального генома. И уж совсем необычным является тот факт, что в ядре клетки есть гены, которые контролируют переход «ДНК старения» из интегрированного состояния в мигрирующую плазмиду. Обнаружение «ДНК старения» в клеточном ядре говорит о том, что ядерная ДНК каким-то образом направляет ее к себе. В конечном счете плазмидная ДНК так безудержно размножается, что вытесняет нормальные последовательности ядерной ДНК клетки. Это приводит к многочисленным изменениям в работе генетического аппарата со всеми вытекающими негативными последствиями.

Однако может иметь место и обратный процесс (он обнаружен у другого гриба — нейроспоры), когда мобильные ядерные гены внедряются в мтДНК, причем в весьма ответственном месте ее генома — там, где локализованы гены, контролирующие синтез рибосомальной РНК. В результате способность к синтезу рРНК нарушается, что приводит к дефициту рибосом и последующему нарушению биосинтеза митохондриальных белков. А итог все тот же — старение и смерть клетки и всего организма. Причина же этого — безобидный на первый взгляд процесс — обмен своими собственными (не чужеродными!) последовательностями ДНК между ядром и митохондриями. Удивительнее всего, что процесс этот является генетически предопределенным, таким образом, он в прямом смысле подготавливает почву для развития старения и смерти.

Известно, что в организме помимо репараций действуют и другие линии защиты, которые, однако, при ближайшем рассмотрении оказываются «двуликими Янусами». К примеру, важным компонентом защиты является комплекс гемсодержащих белков цитохром Р-450. Эти белки могут обезвреживать потенциально канцерогенные вещества, однако они же катализируют превращение потенциальных канцерогенов в активные, тем самым подвергая организм реальному смертельному риску — канцерогенезу. Получается, что система, призванная защищать организм, таит в себе и скрытую опасность. По всей видимости, длительность существования организма зависит от соотношения благотворной и разрушительной способностей организменных защитных систем.