Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Во-вторых, не очень понятно, по какому именно параметру нужно этот потенциал определять: по способности произвести на свет потомство или по количеству половых клеток в запасе. Современные репродуктивные технологии позволяют женщине выносить ребенка и произвести его на свет и в 50, и даже в 60 лет (рекорд в книге Гиннесса – почти 67 лет [2] Oldest person to give birth // www.guinnessworldrecords.com/world-records/oldest-person-to-give-birth. ), а вот яйцеклетки, по крайней мере здоровые, обычно заканчиваются у них где-то в 40–45 лет.

В-третьих, репродуктивный критерий будет работать для мужчин и женщин по-разному. Сперматозоиды, в отличие от яйцеклеток, образуются постоянно, и организм мужчины может производить их до самой смерти, даже когда у его ровесницы половых клеток давно не осталось. При этом внешние приметы старости вроде седин и морщин появляются у мужчин и женщин почти одновременно, а женщины живут, как правило, дольше.

Мерить старость по репродуктивному потенциалу оказывается так же неудобно, как и по внешности. Современные 40- и 50-летние женщины выглядят молодыми по всем параметрам, которые мы уже перечисляли, но рожать детей чаще всего уже не решаются – а мы не можем проверить, способны ли они на это. А заботами косметологов и пластических хирургов некоторым удается сохранить внешнюю молодость и в 70.

Когда на лекциях я спрашиваю у слушателей, что такое старость, мне часто отвечают: это поломки и нарушения в организме. В это определение вписывается и репродуктивный критерий: неспособность размножаться – одна из таких поломок. Но, поскольку она может возникнуть у каждого конкретного человека раньше или позже, вне связи с другими признаками старения, делать ее мерилом старости неразумно, если мы хотим найти единую для всех точку отсчета.

Можно составить список неполадок, характерных для старого организма. По такому принципу работают "индексы хрупкости" [3] Searle S. D., Mitniski A., Gahbauer E. A., Gill T. M., Rockwood K. A standard procedure for creating a frailty index // BMC Geriatrics. 2008 Sep; 8. (мы вернемся к ним в главе, посвященной биологическому возрасту), которые часто используют медики, изучающие старение. Индекс хрупкости – это набор симптомов и возрастных заболеваний, которые накопил в себе тот или иной пациент. Чем выше значение индекса, тем ближе к старости.

С индексом может произойти та же неприятность, что и с внешними признаками старости: когда мы ориентируемся на следствия, а не причину, богатые люди оказываются в среднем моложе своих бедных сверстников. Это, впрочем, не значит, что проблему старения можно просто "залить деньгами": в конечном счете богачи умирают так же, как и бедняки, и не меньше заинтересованы в продлении жизни. Поэтому нам придется смотреть глубже – в отдельные клетки и молекулы, и искать признаки старения уже на микроскопическом уровне.

Образцом молекулярной приметы старости можно считать точечную мутацию в ДНК, то есть замену одной "буквы" (нуклеотида) в ее "тексте" (последовательности) на другую. В большинстве случаев такие единичные замены не влияют на жизнь клетки, поскольку генетический код избыточен и застрахован от случайных ошибок. Однако поломка может возникнуть и в значимом месте гена – тогда он либо прекратит работать совсем, либо белок, который он кодирует, получится деформированным. Мутантный белок иногда выполняет свои функции лучше или хуже обыкновенного, и в обоих случаях это может привести к неприятным последствиям для организма, вроде развития опухоли.

Не все точечные мутации сказываются на жизни организма, но определить эффект, который производит каждая из них в отдельности, довольно сложно. Поэтому для простоты можно любую точечную мутацию рассматривать как поломку. В конце концов, любая из них делает ДНК в клетке отличной от "оригинала", исходного носителя генетической информации.

В 2018 году вышли статьи сразу у двух [4] Bae T. et al. Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 550–555. групп [5] Lodato M. A. et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 555–559. ученых, которые считали точечные мутации в нервных клетках людей. Исследователей интересовало, в какой момент эти мутации возникают и сколько их накапливается за время жизни. Для этого они брали несколько соседних нервных клеток из головного мозга взрослых людей – и зачатка мозга у зародышей (ученые работали с материалом, полученным в результате абортов) и прочитывали их ДНК. В идеале во всех клетках нашего организма последовательность нуклеотидов в ДНК должна быть одинакова. Но в течение жизни каждая клетка независимо от других накапливает "однобуквенные" замены. Поэтому, если сравнить две клетки между собой, количество точечных отличий в тексте ДНК и будет равно количеству мутаций в каждой клетке.

Результаты подсчетов получились устрашающими. В самом начале развития эмбриона, когда оплодотворенная яйцеклетка дробится на первые клетки, она делится примерно раз в сутки. Каждое такое деление, как оказалось, уже приносит с собой в среднем 1,3 новых мутаций. Позже, когда начинает формироваться нервная система – к 15 неделе развития, – каждый день добавляет клеткам еще около пяти мутаций. И к окончанию нейрогенеза, то есть деления клеток в большинстве областей развивающегося мозга – это примерно 21 неделя, – каждая клетка несет в себе уже 300 уникальных точечных мутаций. К рождению человека в тех клетках, которые продолжают делиться, накапливается до 1000 мутаций. А дальше, в течение жизни, ДНК мутирует медленнее, со скоростью около 0,1 ошибки в день, и к 45 годам клетки содержат примерно по 1500 мутаций, а к 80 годам – по 2500.

Если мы, как и условились, считаем каждую мутацию поломкой, то есть признаком старости, то получается, что человек начинает стареть сразу после зачатия, с момента первого деления оплодотворенной яйцеклетки. Но как может дряхлеть структура, которая еще не сформировалась?

На молекулярном уровне наши интуитивные представления о старении подтверждаются: это не событие, а непрерывный процесс. Мутации не возникают вдруг, а копятся с первого дня развития и до конца жизни. И где провести границу "молодости ДНК", совершенно непонятно. Если отсчитывать старость от появления самой первой мутации, то придется признать состарившейся кучку из нескольких клеток. А если попробовать установить пороговое значение для числа мутаций, то мы столкнемся с той же проблемой, что и в случае с пенсионным возрастом: чтобы граница не вызывала у нас удивления, придется опереться на другие признаки старости – внешность, способность размножаться или что-то еще, – которые, как мы уже знаем, недостоверны.