Джеймс Уотсон - ДНК. История генетической революции

После того как химиотерапия не помогла, Майкл Бойер, лечащий врач Бернарди из Сиднейского онкологического центра, решил пойти ва-банк. По поручению компании Pfizer он отвечал за клиническое исследование экспериментального противоракового препарата дакомитиниба, проводившегося в Азии и Австралии. Лекарство показывало первые обнадеживающие результаты у тех пациентов, которые не реагировали на иные препараты, например на Tarceva или Iressa , также воздействующие на рецептор эпидермального фактора роста, важный трансмембранный сигнальный белок, с которым связан рост многих типов раковых клеток. Спустя пару месяцев Кэролайн Бернарди присоединилась к исследованию, составив компанию еще двадцати с лишним волонтерам – первопроходцам на неизведанной территории таргетной онкологической медицины. Всего через несколько дней она почувствовала, что опухоли у нее на шее стали размягчаться. Через два месяца компьютерная томография показала, что пять опухолей у нее в легких рассосались, рака не было и в пораженных лимфоузлах. «Это было попросту красиво!» – вспоминает она.

К сожалению, истории о такой поразительной ремиссии, как у Бернарди, остаются исключением, а не правилом. На каждую историю о победе над раком найдется множество пациентов, которым не помогает ни химиотерапия, ни новейшие препараты либо у которых рак на время отступает, а затем возвращается – с еще более худшими клиническими проявлениями, чем прежде. На каждое лекарство, добавляющееся в фармакопею онколога (обычно на разработку лекарства уходит десять лет и более), приходится множество препаратов, которые «сходят с дистанции», поскольку оказываются слишком токсичными, неспецифическими или недостаточно эффективными. Фактически то же самое произошло и с дакомитинибом, пополнившим ряды некогда многообещающих препаратов, которые, однако, не были одобрены регламентирующими органами. Однако при всем при этом случай Кэролайн Бернарди все равно кажется чудом. Именно ее рак удалось полностью вытравить экспериментальным препаратом, тогда как другим участникам исследования не повезло – такой феномен врачи именуют «эффект Лазаря». Бернарди словно уверовала – она продолжает ежедневно принимать дакомитиниб, но считает, что излечиться ей помогли и другие факторы: теперь она медитирует, лучше питается, каждый день делает зарядку, прибегает к иглоукалыванию и другим приемам традиционной китайской медицины. Она на волонтерских началах работает в больницах и написала книгу, чтобы вдохновить других онкобольных и их семьи. Ее врач не смог уверенно ответить, что же именно ей помогло, поэтому разумно, но осторожно посоветовал: «Продолжайте делать все, чем занимаетесь сейчас».

Джон Даймонд, писатель и журналист

Точка слома: определенные мутации в гене BRCA1 коррелируют с развитием рака груди и яичников. Здесь показаны два снимка хвостового региона белка BRCA1. Слева выделена аминокислота метионин 1775, расположенная рядом со щелью, где BRCA1 связывается с другим белком, помогающим находить и чинить поврежденную ДНК. Справа в результате мутации подставляется остаток аргинина, который отключает такое «партнерское» свойство. Считается, что именно такая мутация M1775R вызывает рак груди

Когда в 1997 году британскому журналисту Джону Даймонду (первому мужу знаменитого ресторанного критика Найджелы Лоусон) диагностировали рак пищевода, он стал вести в газете Times регулярную колонку о своей болезни. «Когда вам стукнет сорок, – писал он, – каждая из тридцати с чем-то триллионов ваших клеток успеет поделиться пару тысяч раз. Какова вероятность, что хотя бы некоторые из этих клеток не ударятся в цитологическую анархию, которая вызовет рак и погубит вас?» Даймонд, умерший в 2001 году, даже не будучи ученым, сделал проницательное естественнонаучное наблюдение. Действительно, малейшая ошибка в работе фермента, обеспечивающего рутинную химическую реакцию, мимолетное воздействие инородного химиката или случайный космический луч могут повредить спираль ДНК и спровоцировать необратимый и безудержный рост клеток. Скорее, удивительно не то, как много людей заболевает раком, а то, какому множеству удается этого избежать.

Тот факт, что рак обусловлен, прежде всего или даже исключительно, генетическими изменениями, впервые был отмечен при исследовании семей, в которых прослеживались редкие заболевания, например синдром Линча. При таких расстройствах рак передается из поколения в поколение примерно как наследственное заболевание. Новые случаи рака ожидаемо возникают без какой-либо явной причины, например без участия известных естественных генетических канцерогенов, таких как табачный дым, сажа или асбест. Теперь известно, что многие или все такие семьи предрасположены к раку из-за ошибок в сложнейшей системе репарации нашей ДНК. В нашем геноме действительно есть копировальный механизм, в работе которого неизбежно возникают ошибки, но рак возникает, когда эта первая линия защиты нас подводит.

К наиболее известным относятся случаи таких поломок, связанные с генами BRCA1 и BRCA2 . (В главе 12 мы обсуждали, как Мэри-Клэр Кинг героически искала и наконец картировала ген BRCA1 . Ее миссия растянулась на двадцать лет и легла в основу фильма « Расшифровка Энни Паркер », где в роли Кинг снялась Хелен Хант. Фильм рассказывает об одной из первых женщин в Северной Америке, прошедших генетический анализ на BRCA1 .) У женщин мутации в этих генах провоцируют более половины всех известных случаев рака груди, а также большинство случаев наследственного рака яичников. У мужчин с мутацией в гене BRCA1 в шесть раз повышена частота рака простаты. Очень редко такая мутация (это подтвержденный факт) у мужчин тоже может вызвать рак молочной железы. Оба этих гена кодируют белки, которые играют ключевые роли в обеспечении целостности генома, корректируют несовпадения в парах оснований и проверяют последовательность на наличие неповрежденных, гомологичных нитей ДНК. Остается неясным, почему среди сотен зарегистрированных мутаций конкретные канцерогенные варианты генов BRCA1 и BRCA2 встречаются чаще среди евреев-ашкеназов или среди некоторых групп франкоканадцев.

Идентификация генов BRCA1 и BRCA2 – две примечательные победы в долгой, затяжной войне с раком, но, как правило, исследователям вдобавок требуется превратить генетические находки в осмысленные методы лечения, дающие длительный терапевтический эффект. В декабре 1971 года, более сорока лет тому назад, президент Никсон объявил войну раку. С тех пор на эту войну ежегодно тратятся миллиарды долларов налогоплательщиков, но результаты борьбы неоднозначны. Негативная сторона проблемы такова: с тех пор как началась эта война, смертность от рака в США практически не уменьшилась, особенно если сделать поправку на то, что американцы стали значительно меньше курить. Есть такое заурядное кино про автоугонщиков с Николасом Кейджем в главной роли, называется « Угнать за 60 секунд ». Именно каждые 60 секунд в США кто-нибудь умирает от рака. В 2016 году более 550 тысяч американцев умерли от злокачественных новообразований.