Джеймс Уотсон - ДНК. История генетической революции

Вопрос о количестве генов у человека стал особенно актуальным в связи с определенными событиями. На конференции о геноме человека, состоявшейся в мае 2000 года в лаборатории Колд-Спринг-Харбор, Юэн Бирни (тогда возглавлявший в Сенгеровском институте центр по компьютерномуанализу геномной последовательности) организовал конкурс, который назвал GeneSweep. Это была лотерея, выигрыш в которой зависел от правильного определения числа генов, а результат предполагалось озвучить, когда секвенирование генома будет закончено, то есть в 2003 году или ранее, как получится. Победителем было решено объявить того, чей прогноз окажется ближе всего к фактическому результату. Очевидно, что именно Бирни стал неофициальным букмекером проекта «Геном человека», ведь числа – его стихия. Закончив высшую школу в Итоне, он целый год занимался количественными исследованиями в области биологии и в это время жил в моем доме на Лонг-Айленде, весьма далеко от троп Гималаев и шикарных баров Рио, двух наиболее вероятных мест, где молодой британец предпочел бы провести свободный год перед поступлением в университет. Результатом работы Бирни в Колд-Спринг-Харборе стала публикация двух важных исследовательских работ.

Возвращаемся к нашему научному тотализатору. Исходно Бирни брал доллар за версию, но цена «участия» повышалась после опубликования каждой новой оценки, приближавшей нас к конечному результату. Я оказался в первых рядах, поставив доллар на 72 415. Я выбрал такое число специально, пытаясь попасть в промежуток между «академической» цифрой в 100 тысяч и наиболее точной текущей оценкой генома в 50 тысяч, которая была выведена по итогам секвенирования 22-й хромосомы на тот момент времени. С тех пор минуло уже более 10 лет, а генетики до сих пор спорят о точном количестве генов, но уже совершенно очевидно, что моя оценка получилась крайне завышенной. Так я потерял на угадывании генома доллар.

Пожалуй, не менее важным был вопрос, вызывавший бурю спекулятивных дискуссий и тем для разговоров намного больше, чем просто подсчет числа генов. Вопрос заключался в следующем: чьи именно гены мы секвенируем? Хотя эта информация была конфиденциальной, поскольку в данном случае от заказчиков передачи денег из рук в руки не предполагалось, тем не менее этот вопрос интересовал многих. В рамках публичного проекта все было ясно. Отсеквенированная нами выборка ДНК была получена от множества произвольно выбранных доноров-добровольцев, проживающих в районе города Буффало, штат Нью-Йорк; именно в этом районе происходила и вся обработка материалов: извлечение ДНК, внедрение ее в искусственные бактериальные хромосомы, картирование и секвенирование. Изначально компания Celera заявляла, что ее биоматериал также получен от шести анонимных доноров, представителей разных культур. Однако в 2002 году Крейг Вентер не удержался и поведал всему миру через средства массовой информации, что для секвенирования был использован и его собственный геном. На сегодняшний день эта информация – все, что связывает Вентера с компанией Celera . Руководители этой компании были так обеспокоены, что секвенирование геномов при всей своей гламурности и инновационности в перспективе может оказаться убыточным бизнесом, что переформатировали организацию в фармацевтическую компанию и в 2002 году распрощались со своим основателем. Что до Крейга Вентера, то он основал в Сан-Диего новый институт имени себя, а также еще две амбициозные компании: одна пыталась использовать бактериальные геномы для поиска свежих источников возобновляемой энергии, а вторая, подражая Celera , занимается высокопроизводительным секвенированием отдельных геномов в поисках таких вариантов, которые обеспечивают здоровье и долголетие. Как уже упоминалось ранее, Вентер заявил, что его компания Human Longevity отсеквенирует один миллион человеческих геномов к 2020 году.

Гены хромосомы человека 2: 243 миллиона пар оснований

Теперь, располагая полной последовательностью человеческого генома, мы понимаем, что плотность распределения генов в 22-й хромосоме нисколько не атипична. Если уж на то пошло, 22-я хромосома с ее 545 генами оказалась при своем маленьком размере, скорее, даже насыщена генами, а не бедна ими. В 21-й хромосоме – примерно такого же размера – удалось выделить всего 236 генов. В настоящее время всего известно около 21 тысячи генов в полном наборе человеческих хромосом (22 + X + Y). Пока остается смириться и признать, что мы по-прежнему не знаем, сколько именно генов в человеческом геноме, хотя проект «Геном человека» завершился уже более десяти лет назад. Несколько международных групп, в том числе Национальный центр биотехнологической информации при Национальных институтах здравоохранения, организация Ensembl в Англии и международный консорциум под названием GENCODE, постоянно анализируют и уточняют реестр генов. Последние прогнозы о числе генов, кодирующих белки, варьируют от 19 800 до 22 700 – в среднем получается 21 035. Кроме того, есть еще от 35 тысяч до 40 тысяч генов, кодирующих транскрипты РНК, но не кодирующих сами белки. Ясно одно: окончательное число явно не дотягивает до отметки 50 тысяч, не говоря уж о 100 тысячах генов.

Насколько не дотягивает – покажет время. Поиск генов – нетривиальная задача; области, кодирующие белки, – это просто последовательности А, Г, Т и Ц, «встроенные» в геном посреди других А, Г, Т и Ц; они ничем особо не выделяются. Как вы помните, всего около 2 % генов в геноме человека кодируют белки; все остальное, пренебрежительно именуемое в учебниках «мусорная ДНК», до недавнего времени казалось набором явно нефункциональных отрезков различной длины, многие из которых встречаются неоднократно. Мнение об этом принципиально изменилось в свете данных, полученных в проекте ENCODE (об этом было рассказано в главе 7). Такой «мусор» бывает рассеян даже в самих генах; гены, нашпигованные некодирующими сегментами (интронами), могут занимать обширные участки ДНК, и кодирующие элементы напоминают отдельные городки, расположенные вдоль пустынной молекулярной автомагистрали. Некоторое время самым длинным человеческим геном считался дистрофин (мутации в этом гене вызывают мышечную дистрофию), который простирается более чем на 2,4 миллиона пар оснований. Всего 11 055 из них (0,5 гена) кодируют сам белок; остальная часть гена приходится на 78 интронов (человеческий ген содержит в среднем восемь интронов). Именно из-за такого несуразного устройства генома идентифицировать гены настолько сложно. Но потрясающая воображение длина дистрофина меркнет по сравнению с длиной коннектина (титина), основного белка эластичной решетки цитоскелета и третьего по распространенности мышечного белка. Этот сократительный белок поперечно-полосатых мышц состоит примерно из 33 тысяч аминокислот, и длина его достигает 1 микрометра. Ген, кодирующий титин, расположен во 2-й хромосоме; он простирается почти на 300 тысяч оснований и содержит 363 экзона.