Роберт Сапольски - Биология добра и зла. Как наука объясняет наши поступки

Кошмар. Геном-то не бесконечный. Так что нужно как-то решать эту ужасную проблему неиссякаемых требований дополнительных ТФ! И решается она за счет взаимной регуляции ТФ: транскрипционные факторы регулируют считывание друг друга. Для видов, у которых уже прочитан геном, выявлена такая важная закономерность – чем длиннее геном (т. е., грубо говоря, в нем больше генов), тем выше доля генов, кодирующих транскрипционные факторы. Другими словами, в генетически сложном организме возрастает доля генов, которые заняты регуляцией работы генома стимулами извне, из окружающей среды .

Вспомним о мутациях. Бывают ли мутации в цепочках ДНК, затрагивающие промоторы? Бывают, и даже чаще, чем в самих белок-кодирующих генах. В 1970-х гг. Алан Уилсон и Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли выдвинули оказавшуюся в итоге правильной гипотезу, что эволюция самих генов важна существенно меньше, чем эволюция их регуляторных участков (т. е. того, как окружающая среда регулирует работу этих генов). Это нашло отражение в том, что очень уж непропорционально велика разница между генами ТФ у человека и шимпанзе по сравнению с другими генами.

Усложним картину. Представим, что имеются десять генов 1–10 и транскрипционные факторы А, В и С . ТФ- А запускает транскрипцию генов 1, 3, 5, 7 и 9. ТФ- В запускает гены 1, 2, 5 и 6. ТФ- С запускает 1, 5 и 10. Следовательно, перед геном 1 находятся промоторные участки для ТФ- А , ТФ- В и ТФ- С : этот ген может регулироваться несколькими транскрипционными факторами. Кроме того, каждый ТФ, как правило, активирует не один, а несколько генов. А это значит, что несколько генов обычно активируются взаимосвязанно , как сетевая система (например, ТФ под названием NF-кB запускает взаимосвязанный ансамбль генов системы воспаления при ранении). Пусть в промоторе гена 3, который отвечал на ТФ- А , произошла мутация и он стал активироваться ТФ- В . К чему это приведет? Ген 3 теперь включен в другую сеть, работает совместно с другой группой генов. Тот же выход в другую взаимосвязанную сеть получается, если случается мутация в гене ТФ, ведущая к связыванию его с другими типами промоторов {398}.

Займемся подсчетами: в человеческом геноме имеются около 1500 генов ТФ и порядка 4 000 000 сайтов связывания ТФ. При этом каждая клетка в среднем использует примерно 200 000 таких сайтов для создания своего уникального профиля экспрессии генов {399}. Фантастическая арифметика.

В предыдущей главе было показано, как окружающая среда влияет на работу генов, фиксируя ген в одном из двух состояний – вкл/выкл. Подобное эпигенетическое [219]воздействие относится в основном к событиям раннего детства, оказывая сильное влияние на мозг и поведение. Вспомним, например, как происходит образование пар у желтобрюхих полевок. Когда самцы и самки спариваются первый раз, у них срабатывает именно эпигенетический механизм, меняющий регуляцию окситоциновых и вазопрессиновых рецепторов в прилежащем ядре, в которое приходят проекции мезолимбической дофаминовой системы {400}.

Давайте теперь подумаем, что означает фиксация гена в одном состоянии – включено или выключено – с точки зрения молекулярной биологии {401}. Какие механизмы оказываются вовлечены в эпигенетическое регулирование? Внешний сигнал приводит к тому, что определенное химическое вещество связывается с промотором или каким-нибудь находящимся рядом структурным белком, ассоциированным с ДНК. В любом случае ТФ теряют возможность подобраться к промотору, и ген в результате выключается.

Как показано в предыдущей главе, эпигенетические изменения могут оказывать влияние на много поколений вперед {402}. Согласно классическим представлениям, все эпигенетические метки (в последовательностях ДНК или ассоциированных структурных белках) навешиваются еще в яйцеклетках или сперматозоидах. Но в действительности эпигенетическое тавро может быть получено и взрослыми особями, а там уже перейти дальше (у самцов мышей, заболевших диабетом, потомство тоже будет диабетиками; мышата получат заболевание по наследству от отцов с эпигенетическими изменениями в сперматозоидах).

Самое время вспомнить величайшего мальчика для битья от биологии – Жан-Батиста Ламарка, французского зоолога XVIII в. {403}Всем известно, что этот бедняга ошибался относительно наследования приобретенных признаков [220]. Вот жираф тянется к листьям на высоком дереве, и шея его чуточку вытягивается. Согласно воззрениям Ламарка, потомство этого жирафа унаследует шею родителей, удлиненную таким способом. Что за ерунда! Фиглярство! Однако же открытые в последнее время механизмы наследования, опосредованные эпигенетическими изменениями, теперь часто называют неоламаркизмом. Так что Ламарк, как доказывают факты, в чем-то был прав, если смотреть на наследственность под этим углом зрения. Остается теперь, спустя века, признать небезосновательность его суждений.

Итак, окружающая среда влияет на работу генов, и это влияние может продолжаться в течение и пары дней, и всей жизни.

Займемся теперь следующим широко бытующим представлением, касающимся ДНК: ген – непрерывная цепочка нуклеотидов в последовательности ДНК. Оказалось, что для большинства генов это не так. В середине такой цепочки есть некодирующие вставки. Кодирующие участки флангов называются экзонами, а некодирующие вставки – интронами. Многие гены разбиты на множество экзонов, которые разделены соответственно тем же числом интронов за вычетом единицы.

И как получить белок из такого «экзонного» гена? Скопированная РНК изначально содержит и экзоны, и интроны; ферменты убирают интронные участки и сшивают вместе экзоны (данный процесс называется «сплайсинг»). Выглядит громоздко, но есть в этом огромное преимущество.

Вернемся к модели «один ген – один белок» {404}. Интроны и экзоны нарушают простую красоту этой модели. Пусть у нас есть ген, состоящий из экзонов 1, 2 и 3, разделенных интронами А и В . И пусть в определенной части тела работает фермент, который вырезает интроны и сшивает экзоны 1 и 2, а экзон 3 отбрасывает, в другой же части действует другой фермент, который избавляется от интронов и экзона 2, предоставляя рабочую копию гена из экзонов 1 и 3. А в третьем типе клеток белок считывается просто с экзона 1… Таким образом, в ходе альтернативного сплайсинга (так называется выборочная сшивка разных экзонов) из одной и той же цепочки ДНК в итоге получается множество различных белков. В нашем случае из трех экзонов образуется семь белков ( А, В, С, А+В, А+С, В+С, А+В+С ), а вовсе не «один белок из одного гена». Интересно знать, что в человеческом геноме около 90 % генов с экзонами подвергаются альтернативному сплайсингу. И если ген регулируется несколькими ТФ, то каждый из них может индуцировать свой вариант альтернативного сплайсинга, составляя разную комбинацию экзонов. Но ох! Сплайсинговые ферменты ведь тоже белки, значит, и для них нужны свои гены… Бесконечность накручивается и накручивается!