Михаил Виленчик - Биологические основы старения и долголетия

Но такое нарушение, возможно, происходит у раковых клеток, частота возникновения которых возрастает при старении организма. Следовательно, как правило, клетка сохраняет свое дифференцированное состояние (остается "сама собой") до конца своей жизни; и если оно нарушается, то, очевидно, клетка перестает быть нормальной (она превращается в раковую клетку) или гибнет.

Действительно в последние годы обнаружено, что канцерогенез сопровождается и, вероятно, определяется активацией в трансформируемых клетках протоонкогенов. Показано, также, что, во-первых, некоторые из этих протоонкогенов активны только на ранних стадиях развития, и, во-вторых, что дерепрессия протоонкогенов в клетках взрослых организмов может быть связана с их мутацией.

То, что возможности белоксинтезирующего аппарата старых клеток снижены, следует из данных об уменьшении концентрации в них рибосом. Кроме того, синтез белка, проводимый "в пробирке" на рибосомах, выделенных из клеток старых животных, протекает гораздо менее интенсивно, чем на рибосомах, выделенных из клеток молодых животных.

Рассмотрим несколько фактов, поясняющих роль в механизмах старения изменений синтеза белка на уровне трансляции и изменения структуры белка после его синтеза (посттрансляционной модификации).

Так, снижение интенсивности синтеза белка, вероятно, является одним из механизмов старения дрозофилы. Это снижение, в свою очередь, определяется тем, что замедляется процесс роста (элонгации) пептидной цепи, вследствие снижения активности (точнее, синтеза) одного из факторов элонгации. Установлено (Г. С. Вебстер, С. Л. Вебстер, 1985, США), что снижение интенсивности синтеза этого белка связано также с ускорением распада кодирующей его мРНК.

Результаты исследования белоксинтезирующей способности препаратов различных фракций рибосом из тканей молодых и старых мышей показывают, что снижение при старении скорости синтеза белка на уровне трансляции обусловлено внутририбосомными изменениями.

Снижение синтеза белка при старении особенно сильно сказывается на функции головного мозга. Две группы исследователей обнаружили в 1984 году значительное снижение синтеза белка в тканях мозга при старческом склерозе мозга (болезни Альцгеймера). Причем одна группа из Гарвардского университета (США) изучала синтез белка в препаратах, полученных из мозга умерших людей, а другая группа (французских исследователей) определяла метаболическую активность ткани мозга в прижизненных исследованиях.

Связь между снижением функции определенных структур мозга и снижением интенсивности синтеза в них белка была прослежена также в опытах на крысах в лаборатории Л.Соколова (1985, США) и в лаборатории метаболизма мозга отдела охраны здоровья человека в Бетесде. Согласно данным этой лаборатории, опубликованным в 1985 году, особенно значительно снижается синтез белка в старости в структурах, связанных со зрительными и слуховыми функциями (соответственно зрительная кора, верхние бугры; латеральное коленчатое тело; слуховые ядра, нижние бугры и т. д.).

В нескольких лабораториях, в частности в лаборатории Е. С. Северина (Институт молекулярной биологии АН СССР) сделан ряд открытий о ключевой роли протеинкиназ (протеинфосфотрансфераз) в регуляции метаболизма клетки и различных ее функций. Эти ферменты, как видно из их названия, катализирующие процесс фосфорилирования белков, разделяют на два класса: зависимые от циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ) и не зависимые от нее. По данным последних лет, в печени стареющих крыс (исследован возраст до 30 месяцев) активность обоих ферментов понижается. Изменяется даже структура этих ферментов. Так, молекулярная масса казеинкиназы печени 30-месячных крыс больше, чем печени крыс в возрасте 18 месяцев и менее.

Белки всех организмов построены лишь из одной формы аминокислот — L-формы. Однако это твердо установленное правило в процессе старения нарушается. Так, при анализе аминокислот в белом веществе головного мозга трупов людей в возрасте от 30 до 80 лет обнаружено возрастающее с годами содержание D-аспарагиновой кислоты, причем в такой степени, что это может приводить к изменению функции головного мозга.

Синтез различных классов РНК может нарушаться потому, что повреждаются соответствующие матрицы — ДНК. Это особенно относится к тем участкам ДНК, которые служат матрицей для синтеза рРНК. Процесс повреждения таких матриц столь интенсивен, что удалось обнаружить даже уменьшение содержания в клетках головного мозга и сердца старых животных генов, кодирующих рРНК. Такое уменьшение, очевидно, является одной из важных причин снижения при старении способности клетки увеличивать интенсивность синтеза белка в условиях, когда требуется повысить функциональную активность. А это, в свою очередь, является одной из причин снижения "запаса прочности" различных функций у старых организмов (см. предыдущую главу).

Общей для всех стареющих клеток причиной снижения способности к синтезу РНК является повреждение ДНК и образование между нею и ядерными белками прочных комплексов или даже соединений. Этот молекулярный процесс, который мы называем старческой, или инволюционной, репрессией генома (чтобы отличить его от репрессии генома, происходящей при дифференцировке клеток), оказывается, очевидно, центральным событием в старении по крайней мере неделящихся клеток. Нарушение их функций и гибель, в свою очередь, являются определяющими в старении всего организма.

Выше мы рассмотрели подробно только один, хотя и существенный фактор повреждения ДНК в клетке — тепло. Но в процессе метаболизма образуются такие вещества, как кислородные радикалы, перекись водорода, перекиси липидов, формальдегид и целый ряд других веществ, которые активно реагируют с ДНК и тем самым разрушают ее. Кроме того, в клетке (и, как правило, в ее ядре) присутствует фермент дезоксирибонуклеаза, катализирующий деградацию ДНК.

Даже жизненно необходимые молекулы кислорода — потенциальный источник повреждения ДНК. Остановимся подробнее на характеристике кислородзависящего процесса повреждения генома.

Прежде всего уточним термин "кислородзависящее повреждение". Для этого вспомним, что окисление органических молекул кислородом в клетках происходит путем катализируемого ферментами переноса электронов (отрываемых от окисляемых молекул) на молекулу О 2. Для полного восстановления молекулы О 2до 2Н 2О необходимо присоединение к О 24 электронов, так как каждый атом кислорода может присоединить 2 электрона. Однако ферменты переносят электроны на молекулы кислорода по одному. Поэтому в процессе биологического окисления образуются и полувосстановленные формы кислорода, обладающие большой реакционной способностью. Некоторые из таких молекул могут "ускользать" от ферментов, осуществляющих полное восстановление О 2.