Мэтт Ридли - Геном: автобиография вида в 23 главах

Среди жителей этих отрезанных от мира деревень, которые приходятся друг другу родственниками, широко распространена болезнь Хантингтона. По преданию болезнь пришла в XVIII веке с заезжим моряком. Нэнси Векслер удалось проследить родословную семей, страдающих болезнью Хантингтона, вплоть до начала XIX столетия, до женщины по имени Мария Консепсьон (Maria Concepción). Она жила в Пуэблос-де-Агуа (Pueblos de Agua) — маленькой деревушке, стоящей на сваях над водой. Векслер насчитала 11 000 прямых потомков этой женщины в восьми поколениях, из которых в 1981 году в живых было 9 000. На момент прибытия Векслер 371 из них страдали болезнью Хантингтона, и еще у 3 600 был риск с вероятностью не менее 25% заболеть этой болезнью, поскольку хотя бы один из дедушек или одна из бабушек стали ее жертвой.

Векслер принялась за работу с невероятным энтузиазмом, который можно понять, так как у нее самой был риск заболеть болезнью Хантингтона. «Невыносимо смотреть на многочисленных детей, — пишет она, — полных надежды и ожиданий счастливой жизни, несмотря на бедность и безграмотность, несмотря на опасную и изматывающую работу мальчиков, ловящих рыбу в маленьких лодочках на неспокойном озере, и хрупких девушек, держащих на своих плечах дом и заботящихся о больных родителях, тогда как безжалостная болезнь лишает их родителей, дедушек и бабушек, тетушек и дядюшек, племянников и племянниц. Они все такие первозданно жизнерадостные, пока болезнь не вонзит в них свои когти» [28] Wexler N. 1992. Clairvoyance and caution: repercussions from the Human Genome Project. In: Kevles D., Hood L. (eds), The code of codes , p. 211–243. Harvard University Press. .

Векслер начала перебирать стог сена в поисках иголки. Прежде всего она взяла анализ крови у 500 человек: «жаркий, шумный день забора крови». Образцы крови она посылает для анализа в лабораторию Джима Гузеллa (Jim Gusella) в Бостоне. Он начинает поиск специфических генетических маркеров — случайно выбранных участков ДНК, которые могут быть, а могут и не быть, специфичными для больных людей. Фортуна улыбнулась ему, и в середине 1983 года он не только нашел маркерную последовательность, но и выяснил, что данная последовательность находится на длинном плече хромосомы 4. Ему удалось определить, что где-то среди этих 3 млн пар нуклеотидов хромосомы лежат те, с которыми связано возникновение болезни. Вскоре он смог сократить область поиска до 1 млн нуклеотидов. Стог сена стал меньше, но все еще был большим. И через восемь лет точное местонахождение гена все еще оставалось тайной. «Было чрезвычайно сложно разобраться в этих терновых зарослях на вершине хромосомы 4, — пишет Векслер. — Наверно, также сложно, как взобраться на Эверест» (см. ссылку на Wexler N. 1992 в предыдущем абзаце).

Упорство рано или поздно приводит к победе. В 1993 году ген, наконец, был найден, его текст прочитан и мутация, ведущая к болезни, определена. Ген кодирует белок под названием хантингтин. Белок был открыт уже после гена, отсюда его название. Повтор «слова» CAG в середине гена ведет к тому, что в середине белка появляется длинная цепочка из аминокислоты глутамина (в генетическом коде CAG означает глутамин). В случае с болезнью Хантингтона чем больше глутамина в цепочке, тем быстрее развивается болезнь [29] Hantington’s Disease Collaborative Research Group. 1993. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Hantington’s disease chromosomes. Cell 72: 971–983. .

Несмотря на полученные сведения, о причинах возникновения болезни ничего неизвестно. Если ген поврежден, то почему он справляется со своими функциями первые 30–70 лет жизни? Можно предположить, что мутантная форма хантингтина постепенно накапливается в клетках, пока не приводит к коллапсу. Так же происходит, например, в случае с болезнью Альцгеймера и коровьим бешенством — накопление липких сгустков мутантного белка внутри клеток приводит к их смерти, вероятно, вследствие апоптоза — запрограммированного самоубийства клеток. При болезни Хантингтона поражаются в первую очередь клетки мозга, управляющие координацией движений, что приводит к дрожанию рук, а затем — к параличу [30] Goldberg Y. P. et al. 1996. Cleavage of huntingtin by apopain, a proapoptotic cysteine protease, is modulated by the polyglutamine tract. Nature Genetics 13: 442–449; DiFiglia M. et al. 1997. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science 277: 1990–1993. .

К удивлению, оказалось, что проблемы с зацикливанием «слова» CAG не ограничиваются только болезнью Хантингтона. Было открыто еще пять неврологических наследственных заболеваний, связанных с «нестабильными повторами CAG» в совершенно разных генах. Одно из этих заболеваний — церебральная атаксия. Еще удивительнее был результат эксперимента, в котором последовательность многократно повторяющихся нуклеотидов CAG вставлялась в гены мышей, подобранные случайным образом. Во всех случаях проявлялась картина нервного расстройства, напоминающая болезнь Хантингтона. Таким образом, длинные повторы CAG могут вызывать неврологические заболевания, в каком бы гене они не находились. Позже было установлено, что дегенеративные расстройства психики могут вызывать повторы других слов, начинающихся с С и заканчивающихся на G. В итоге к шести известным болезням, вызываемым повторами CAG, добавились другие болезни из той же серии. Так, в начале одного гена на половой хромосоме X было обнаружено более 200 повторов слов CCG и CGG, что приводит к заболеванию, известному как «ломкая хромосома X» — меняющееся по проявлениям, но вполне характерное для других перечисленных выше заболеваний расстройство психики. (До 60 повторов считается нормой, но в некоторых случаях число повторов достигало тысячи.) Повтор слова CTG от 5 до 1 000 раз в одном из генов на хромосоме 19 ведет к миотонической дистрофии. Еще дюжину наследственных болезней человека связывают с повторяющимися нуклеотидными триплетами. Все их объединяют в группу так называемых полиглутаминовых болезней. Во всех случаях синтезируемые белки имеют свойство сбиваться в комки и накапливаться в клетках, что приводит к их смерти. Отличия в симптомах связаны с тем, что разные гены включаются в работу в разных органах человеческого тела [31] Kakiuza A. 1998. Protein precipitation: a common etiology in neurodegenerative disorders. Trends in genetics 14: 398–402. .

Что же такого особенного в «слове» C*G, кроме того, что оно означает глутамин? Разгадка пришла с открытием феномена, называемого «ожидаемая репликация». Было известно, что в некоторых случаях болезни Хантингтона у детей от больных родителей болезнь обостряется и начинается в более молодом возрасте, поскольку у них в хромосоме число повторов возрастает. Феномен ожидаемой репликации состоит в том, что чем больше повторов, тем с большей вероятностью число повторов еще более увеличится в следующем поколении. Известно, что нуклеотиды C*G в однонитчатой ДНК, которая образуется как раз во время репликации, образуют так называемые булавочные ушки — петли, в которых комплементарные нуклеотиды C и G, разделенные одним нуклеотидом, расположенным между ними, образуют связь. Петля разрывается, только когда белок, осуществляющий репликацию, уже прошел этот триплет. В результате белок может быть отброшен назад, и триплет будет скопирован повторно [32] Bat O., Kimmel M., Axelrod D. E. 1997. Computer simulation of expansions of DNA triplet repeats in the fragile-X syndrome and Hantington’s disease. Journal of Theoretical Biology 188: 53–67. .