И. Кощаев - Физиолого-биохимические показатели при стимуляции репродуктивной функции коров. Монография

В пептидных соединениях группа —СО-NН— называется пептидной группой, а связь между атомами углерода и азота в пептидной группе – пептидной связью. В этой связи производное реакции, образовавшийся из остатков двух аминокислот, называется дипептидом. Наличие в формуле этого соединения свободных α-аминных и α-карбоксильных групп способны образовывать новые пептидные связи с другими амнокислотами. В дальнейшем после присоединения к дипептиду еще одной аминокислоты образуется трипептид и т. д. Исследователи предложили называть пептиды, содержащие от двух до десяти аминокислотных остатков – полипептидами (Ленинджер А., 1985; Эллиот В., Эллиот Д., 1999).

В результате проводимых исследований исследователями был предложен в 1966 году полипептидный препарат тимозин, который представлет собой фрагмент белков тимуса и состоит из 28 аминокислотных остатков. В предварительно проведенных опытах на лабораторных животных было установлено, что тимозин, например, повышает иммунологическую реактивность и способствует устойчивой активизации сопротивляемости организма к неблагоприятным факторам внешней и внутренней среды организма. В дальнейшем был выделен пентапептидный фрагмент молекулы тимуса – тимопентин (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr), обладающий хорошей биологической активностью. В дальнейшем из экстракта селезенки животных был произведен еще один пептидный иммунорегулятор, состоящий также из пяти аминокислотных остатков – спленопентин, который отличался от тимопентина тем, что вместо остатка аргинина в нем присутствовал остаток глутаминовой кислоты (Arg-Lys-Glu-Val-Tyr). Была отмечена разница и в их биологической роли по регуляции иммунных процессов в организме, а именно тимопентин индуцировал дифференцировку Т-лимфоцитов, в то время как спленин – способствовал созреванию в основном В-лимфоцитов. В дальнейшем, при углубленных исследованиях данного направления, был осуществлен синтез тетрапептида (Arg-Lys-Asp-Val) и трипептида (Arg-Lys-Asp). Проведенная исследователями работа впоследствие показала, что эти укороченные олигопептиды имели более выраженную иммуномодулирующую активность, чем тимопентин и тимозин. Исследования, проводимые в этой области, свидетельствуют о том, что биологическая активность большой молекулы, состоящей из многих десятков аминокислотных остатков, может быть воспроизведена искусственным путем в процессе сочетания коротких пептидных последовательностей, протяженностью в 2—4 аминокислотных остатка. Такие короткие пептидные цепочки, которые обладают свойствами больших молекул тимического происхождения, были названы тимомиметиками. Тимомиметики были впервые предложены в 1985 году и первоначально это название относилось к пуриновым иммуномодуляторам, которые содержали инозин и гипоксантин. Позже было установлено, что эти вещества влияли на процессы пролиферации и дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов, а также стимулировали клеточный и гуморальный иммунный ответ. Исследованиями также было показано, что аналогичными свойствами по организации факторов клеточного и гуморального иммунитетов обладают пептидные соединения левамизол, изопринозин и 2-4-членные пептидные соединения.

Установлено, что в тимусе происходит дифференциация и созревание поступающих туда стволовых клеток костного мозга в субпопуляцию Т-лимфоцитов, которые обладают хелперной, супрессорной и киллерной активностью (Воронин И. И.. 2002). Из тимуса выделены пять биологически активных полипептидных соединений: тимозин; гомеостатический тимусный гормон; тимопоэтин 1; тимопоэтин 2 и тимусный гуморальный фактор. Установлено, что продуцируемые тимусом гормональные соединения влияют на скорость развития и созревания димфоидных клеток. Кроме того исследованиями установлено, выработка тимусом гормонов контролируется гипофизом и косвенное участие в этом принимают гормоны щитовидной железы, коры надпочечников и половые гормоны (Gortner R., 2001; Loose – Mitchell D.S., 2001; Hebel S.C., 2003).

Одним из первых тимометиков, имеющих короткую пептидную цепочку был дипептид тимоген (Glu-Trp – глутаминовая кислота и триптофан). Это соединение содержится в различных биологических структурах организма (цитокинах, сывороточных иммуноглобулинах и др.). Отмечено, что иммуномодулирующие свойства дипептида тимогена осуществляются путем передачи, содержащейся в нем информации через ряд вторичных посредников, в том числе и имеющих также пептидную природу. Таким образом, у тимогена имеется достаточно широкий спектр биологического действия и область применения (Машковский М. Д., 1993). Применение 0,01% раствора тимогена в оптимальной дозе 2 мл (на одно животное в течение 3-х суток ежемесячно на протяжении всей беременности до родов), способствует стимуляции естественных факторов защиты организма, начиная с 25 – 30 суток после инъекции препарата, увеличивает количество белка в крови на 1,6%, альбуминов – на 7,7%, а-глобулинов – на 1,8%, β-глобулинов – на 0,8%, γ-глобулинов – на 3,34%, Т-лимфоцитов – на 4,6%, В-лимфоцитов – на 1,1% (Козлова В. А., 2002).

Доказано (Трутаев И. В., 2009), что тимоген, неоген, седатин на фоне низкой токсичности и относительно низкой органо-системной специфичности проявляют высокую защитную активность при изменяющихся условиях и неблагоприятных воздействиях внешней среды. Установлено, что препараты проявляют стресс-корректорное, лактопротекторное, антигипоксическое и антитоксическое действие, стимулируют гемопоэз, гуморальный и клеточный иммунитет при их угнетении, что связано с нормализацией процессов пероксидации липидов, активизацией антиоксидантной защиты, сохраняют гомеостаз глюкозы в экстремальных условиях.

Впервые, например, было обращено внимание и выяснено положительное влияние тимогена и элеутерококка на повышение функции размножения и резистентности нарождающегося молодняка опосредовано через иммунную систему стельных коров. Тимоген и элеутерококк оказывают положительное влияние не только на функцию организма коров-матерей, но и на внутриутробное развитие телят и повышение их общей резистентности в постнатальный период жизни (Козлова В. А., 2002).

Исследованиями установлено, что под воздействием тимогена происходит повышение содержания цГМФ в лимфоцитах тимуса, селезенки и лимфатических узлов и снижение соотношения цАМФ/цГМФ. Повышается бактерицидный потенциал нейтрофилов крови, изменяется уровень электрофоретической подвижности клеток крови. Отмечено перераспределение лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов крови с образованием различных гетерогенных субпопуляций, которые имеют различную функциональную активность. Таким образом, глутамил-триптофановый комплекс тимогена способствует активизации регуляторных механизмов адаптации организма. Выше отмеченные свойства тимогена позволяют сделать также заключение о специфическом влиянии дипептидного комплекса на процессы созревания и функционирования системы иммунитета. Например, было установлено, что доза тимогена, которая необходима для активизации процессов дифференцировки лимфоидных клеток, в 10—100 раз меньше, чем у нативных препаратов тимуса. В организме тимоген быстро распадается на глутаминовую кислоту и триптофан, используемые клетками в процессах белкового синтеза (Карпенко Л. Ю., 1990; Крячко О. В., 1992; Нифантов В. Д., 1992; Садовников Н. В., 1994; Смирнов В. С., 2004,2005; Аглюлина А. Р., 2011; Попов Д. В., 2011). Впервые, например, в условиях Оренбургской области научно обоснована и экспериментально доказана целесообразность коррекции неспецифической резистентности тималином. Изучено действие тималина на воспроизводительную функцию коров, морфологию, биохимию крови и неспецифическую резистентность при различном физиологическом состоянии животных (Сизенцов А. Н., 2004). Введение пептидных фракций из органов иммунной системы телят – тимуса, селезенки и брыжеечных лимфатических узлов может быть использовано как самостоятельно, так и в качестве компонентов лечебно-профилактического назначения для организмов с нарушенным иммунным статусом (Лебедева С. Н., Жамсаранова С. Д., 2013).