Вадим Левитин - Удивительная генетика

По версии Н. В. Лучника, опухолевые клетки в силу их повышенной хрупкости гибнут некротически, непрерывно сигнализируя о своей беде. Погибают, разумеется, не все клетки опухоли, а только некоторая их часть. Каскад сигналов с периферии вызывает немедленную и парадоксальную реакцию: опухоль начинает активно снабжаться питательными веществами, прорастать кровеносной и нервной тканью, отнимая таким образом ресурсы у макроорганизма. Очаг злокачественного роста воспринимается организмом как травматический. А поскольку скорость размножения опухолевых клеток значительно превосходит аналогичные показатели нормальных клеток, масса опухолевой ткани стремительно увеличивается, отвлекая на себя все больше ресурсов. Вдобавок бурный опухолевый рост сопровождается нарастающей интоксикацией, что только усугубляет клиническую картину. Возникает что-то вроде самоподдерживающейся цепной реакции, исход которой заранее предрешен.

Остается выяснить только одно: в чем причина повышенной хрупкости опухолевых клеток, и почему они должны гибнуть по некротическому типу? Чтобы ответить на этот вопрос, надо вспомнить о том, что наши гены не остаются неизменными от рождения и до смерти. Они непрерывно подвергаются разнообразным внутренним и внешним воздействиям. Любое изменение структуры ДНК, нарушение ее целостности называется мутацией. Мутации являются заурядным явлением, и большая их часть своевременно распознается и устраняется при помощи специальных внутриклеточных репаративных механизмов. Генные (или точковые) мутации, затрагивающие отдельные гены и не отражающиеся на структуре хромосом, распознать очень сложно; хромосомные же мутации (инверсии, делеции, транслокации [45]), сопровождающиеся изменением формы и строения хромосом, хорошо видны под обычным световым микроскопом в период митоза (деления клетки). При митозе генетический материал удваивается (редупликация ДНК), хромосомы с помощью особых внутриклеточных структур растаскиваются к полюсам делящейся клетки, и в результате дочерние клетки получают избыток или недостачу хромосомного материала, если в материнской клетке часть хромосом была дефектной. Такие дочерние клетки, как правило, нежизнеспособны. Как раз из них и формируется вышеупомянутая популяция некротически погибающих опухолевых клонов, сигнализирующих с периферии о глубоком внутреннем неблагополучии.

Обычные (не опухолевые) клетки тоже мутируют, но возникающие в них изменения своевременно устраняются. При одноцепочечных разрывах дело обстоит сравнительно просто: дефектный участок вырезается специальными ферментами, а образовавшийся «пробел» восстанавливается по комплементарной неповрежденной цепочке, которая используется в качестве матрицы. Механизмы репарации двухцепочечных разрывов более сложны, но если даже такой дефект исправить не получается, в запасе всегда остается вторая (парная) хромосома с неповрежденным геном. Вероятность параллельного повреждения одного и того же локуса в обеих нитях молекулы ДНК исчезающе мала, поэтому нормальные клетки отличаются высокой стабильностью. Клетки же потенциально онкогенные, с точки зрения этой теории, несут в себе «первородный грех» в виде дефектной структуры одной из хромосом, поэтому даже сравнительно небольшое возмущение приводит к огромному числу нерепарируемых мутаций, что заставляет такие клетки погибать некротическим путем со всеми вытекающими последствиями. Развивается картина «незаживающей раны», и опухоль начинает неуклонно прогрессировать. Дело за малым – отыскать врожденный изъян опухолевых клеток.

Н. В. Лучник предложил свою гипотезу довольно давно, а наука, как известно, не стоит на месте. В последние годы выяснилось, что стволовые клетки, те самые стволовые клетки, обещавшие революцию в медицине, похоже, имеют непосредственное отношение к злокачественным опухолям. Более подробно об этих удивительных клетках мы поговорим в следующей главе, а пока коротко объясним читателю, что они собой представляют.

Как известно, зрелые кровяные клетки неспособны к размножению, а самые многочисленные из них – эритроциты – даже утрачивают ядро. Живут они не более 100 дней. Немедленно возникает вопрос: откуда они в таком случае берутся? В начале прошлого века отечественный гистолог [46]Александр Максимов обосновал изящную теорию, согласно которой в красном костном мозге обитают специальные клетки, занятые исключительно делением. Это их основная работа. После каждого деления одна дочерняя клетка претерпевает морфологические изменения и превращается в клетку крови, а другая, немного повзрослев, делится вновь. Затем история повторяется: одна клетка проходит обучение и становится обычной кровяной клеткой, а другая через некоторое время вступает в новый цикл размножения. Эта картина весьма напоминает ствол, пускающий молодые побеги, поэтому Максимов назвал такие клетки стволовыми (Stamzelle). Довольно скоро его теория получила блестящее экспериментальное подтверждение.

Впоследствии выяснилось, что своих предшественников имеют не только кровяные клетки. Эпителий кишечника, клетки кожи, мышц и сосудов, наконец костная ткань тоже все время обновляются. А чуть позже среди обычных кроветворных стволовых клеток была обнаружена популяция еще более пластичных, умеющих трансформироваться абсолютно в любую клетку человеческого организма (их у нас насчитывается около 290 типов). Короче говоря, такая плюрипотентная [47]стволовая клетка может дать начало любой ткани нашего тела. Медики возлагают на них большие надежды.

Сравнительно недавно стволовые клетки особого типа были найдены в раковых опухолях. Оказалось, что свыше 90 % опухолевой ткани приходится на обычные «старые» раковые клетки, неспособные к развитию, а ее бурный рост обусловлен размножением стволовых опухолевых клеток. Удельный вес этих клеток при разных формах рака сильно варьируется. Например, в случае лейкемии [48]на 100 тысяч злокачественных клеток приходится всего лишь одна стволовая, а при некоторых мозговых опухолях их число может достигать 20. Понятно, что агрессивность опухоли напрямую связана с числом стволовых клеток: чем их больше, тем быстрее опухолевый рост.

По мнению ученых, это самые обычные стволовые клетки, переродившиеся в результате мутации и ставшие смертельно опасными, ибо в полной мере унаследовали весьма эффективный механизм репарации ДНК. Поэтому традиционные методы лечения – радио-или химиотерапия – сплошь и рядом оказываются бессильны: проходит немного времени, и опухоль воскресает, как феникс из пепла.

А совсем недавно была высказана гипотеза, согласно которой причина рака кроется в пробуждении «спящих» генов клеточной кооперации. Эти гены появились около миллиарда лет назад одновременно с возникновением многоклеточных организмов.