Ник Лэйн - Энергия, секс, самоубийство

Райт и его коллеги проследили связь между временем начала болезни и ее развитием от первого появления симптомов до тяжелого состояния у разных животных. Они обнаружили очень тесную корреляцию между развитием болезни и уровнем образования свободных радикалов в митохондриях. Иными словами, у видов с высоким уровнем образования свободных радикалов болезни рано начинаются и быстро прогрессируют, хотя прямой связи с образованием свободных радикалов нет. Напротив, у животных с низким уровнем утечки свободных радикалов заболевания наступают гораздо позже и прогрессируют медленнее. Эта взаимосвязь не случайна, слишком уж тесная тут корреляция. Начало болезни каким-то образом связано с физиологическими факторами, регулирующими долгожительство. На генетические различия списать эту взаимосвязь нельзя, так как в каждом случае и генетические дефекты, и биохимические пути были одинаковы. Нельзя объяснить ее свободными радикалами вообще, так как большая часть мутаций не влияла на образование свободных радикалов. Наконец, эту связь нельзя было увязать с какими-либо другими аспектами уровня метаболизма, так как уровень метаболизма часто (например, что важно, у людей) не коррелирует с продолжительностью жизни.

Скорее всего, говорил Райт, эта корреляция связана с тем, что при всех этих дегенеративных заболеваниях клетки погибают путем апоптоза, а образование свободных радикалов влияет на его порог. Любой генетический дефект создает клеточный стресс, что может привести к апоптозу. Наступит он или нет, зависит от общей степени стресса и способности клеток продолжать выполнять возложенную на них метаболическую работу. Если клетка больше не соответствует высоким требованиям, она совершает апоптоз. А вероятность того, что клетка не справится, зависит от общего метаболического статуса клетки, настройка которого, как мы видели, происходит за счет утечки свободных радикалов из митохондрий. Скорость, с которой клетки активируют ретроградную регуляцию и наращивают число дефектных митохондрий (что приводит к дефициту АТФ), зависит от скорости утечки свободных радикалов. Виды с быстрой утечкой свободных радикалов стоят ближе к порогу и поэтому чаще теряют клетки путем апоптоза.

Конечно, это только корреляция. Причинность этой взаимосвязи пока не доказана. Тем не менее одно исследование, опубликованное в Nature в 2004 г., предполагает, что причинно-следственная связь все же существует. Это исследование принесло некоторым из старших авторов, в том числе Говарду Джейкобсу и Нильсу Горану Ларссону (Каролинский институт, Стокгольм, Швеция), премию Декарта — престижную награду Евросоюза за исследования в области наук о жизни. Эти исследователи ввели мышам мутантную форму гена (такие мыши называются нокин ( knockin ) мышами, так как в их геном добавлен функциональный ген, в то время как обычно какой-то ген в геноме выключают, и тогда это называется нокаут (knockout). В данном случае нокинтен кодировал так называемый редактирующий фермент. Этот фермент, как редактор, исправляет ошибки, вкравшиеся во время репликации ДНК. В этом исследовании, однако, мышам был введен ген, который кодирует дефектную версию этого фермента. После «вычитки» генетической последовательности этим ферментом в ней оставалось больше ошибок, чем обычно, как если бы над текстом потрудился горе-редактор. Ген, использованный в этом исследовании, кодировал редактирующий фермент, специализированный для работы в митохондриях, так что наделанные им ошибки в основном относились не к ядерной, а к митохондриальной ДНК. Введя мышам этого халтурщика, ученые пожали плоды его работы — обычный уровень ошибок митохондриальной ДНК повысился в несколько раз. Это позволило им сделать два загадочных открытия. Одно из них, которое попало в газетные заголовки, заключалось в том, что такие мыши меньше живут и раньше начинают страдать от таких возрастных проблем, как потеря веса и волосяного покрова, остеопороз и кифоз (искривление позвоночника), пониженная плодовитость и сердечная недостаточность. Однако, возможно, самый загадочный аспект этого исследования заключался в том, что число мутаций не увеличивалось с возрастом мышей. По мере того как мыши старели, число митохондриальных мутаций в их тканях оставалось относительно постоянным. Именно это происходит у людей: существенного роста числа мутаций с возрастом не наблюдается.

Хотя авторам не удалось выявить причину наблюдаемого явления, мне кажется, что любые клетки, которые не в состоянии работать из-за накопившихся мутаций, просто элиминируются путем апоптоза. Таким образом, создается впечатление, что митохондриальные мутации не накапливаются с возрастом. В целом это исследование подтверждает важность митохондриальных мутаций для старения, но не соответствует исходной версии митохондриальной теории старения, согласно которой митохондриальные мутации должны накапливаться и приводить к «катастрофе ошибок». Тем не менее эти открытия поддерживают более тонкую версию митохондриальной теории, которая говорит о том, что груз мутаций постоянно облегчается за счет сигналов от свободных радикалов и апоптоза.

Из этих рассуждений следует несколько важных выводов. Во-первых, создается впечатление, что митохондриальные мутации действительно обусловливают старение и болезни, даже если они не всегда заметны, так как погибают вместе с совершившей апоптоз клеткой. Во-вторых, гены, связанные с определенными заболеваниями, вносят свой вклад в общий уровень клеточного стресса, повышая вероятность гибели клетки путем апоптоза.

Как следует из работ Алана Райта, неважно, что кодирует ген или что затрагивает конкретная мутация. Если мы посмотрим на различия между видами, то выяснится, что время наступления и характер клеточной смерти практически не зависят от самого гена, а зависят от того, насколько близко клетка подошла к порогу апоптоза. Это означает, что бессмысленно пытаться повлиять на конкретные гены или мутации. Весь караван медицинских исследований следует в неверном направлении. В-третьих, исследовательские стратегии, направленные на блокирование апоптоза, тоже, скорее всего, ни к чему не приведут, так как апоптоз является всего лишь удобным и бескровным способом избавиться от поврежденных клеток. Блокируя апоптоз, мы не решаем более глубокую проблему, а именно — неспособность клетки выполнять свою работу. Ей все равно суждена гибель, если не от апоптоза, то от некроза, а этот кровавый конец может только усугубить ситуацию. Наконец, и это крайне важно, дегенеративные старческие заболевания — все! — можно было бы существенно отдалить или даже искоренить, просто замедлив скорость утечки свободных радикалов из митохондрий. Если бы часть миллиардов долларов, идущих на поиск средств лечения отдельных старческих болезней, была бы направлена на поиски средств борьбы с утечкой свободных радикалов, мы, возможно, нашли бы способ излечить все старческие заболевания сразу. По самым скромным оценкам, это была бы величайшая революция в медицине после появления антибиотиков. Так возможно ли это?