Рэм Петров - Я или не я

Хеллстремы добавили к этой культуре раковых клеток лимфоциты здорового животного. Ничего существенного не произошло. Лимфоциты не проявили никакой иммунной активности. Раковые клетки размножались и росли обычно. Тогда они решили испытать лимфоциты от опухоленосителя. Если иммунная система сопротивляется росту опухоли, то лимфоциты должны обладать убивающей активностью.

Хеллстремы были в более выгодном положении, чем предшествующие исследователи. Они вели эти работы в 1969-1971 годах, когда уже было известно, что именно Т-лимфоциты после иммунизации приобретают способность убивать чужеродные клетки. Хеллстремы вводили мышам химическое соединение, вызывающее рак, — метилхолантрен до тех пор, пока не возникла саркома, одна из форм самого злокачественного рака. Клетки этой саркомы они посеяли в чашки с питательной средой. Затем туда же добавили лимфоциты от нормальных мышей и мышей-опухоленосителей. Лимфоциты от последних оказались иммунными, они проявили противораковую активность — рост опухолевых клеток был значительно подавлен.

Получив такие результаты, Хеллстремы провели серию исследований с раком кожи у кроликов. Особенность этой опухоли состоит в том, что у большинства животных она разрастается (персистирует), превращается в очень злокачественную карциному и убивает опухоленосителя. У части животных опухоль сама по себе уменьшается (регрессирует) и исчезает. Первая группа кроликов получила название персисторов, вторая — регрессоров. Оказалось, что лимфоциты обеих групп животных в равной мере активны против опухолевых клеток и подавляют их рост. Однако если в ту же чашку добавить, помимо лимфоцитов, кровяную сыворотку, то результаты будут разными. Сыворотка от животных-персисторов отменяет подавляющее действие лимфоцитов, сыворотка от животных-регрессоров его не отменяет.

Авторы доказали, что сывороточный фактор, мешающий работать лимфоцитам, — противоопухолевые антитела. Хеллстремы назвали их блокирующими и сформулировали очень популярную гипотезу блокирующих антител. Согласно гипотезе выработка антител, зависящая от деятельности Б-системы иммунитета, и клеточная форма иммунного ответа, связанная с деятельностью Т-лимфоцитов, находятся в своеобразных конкурентных взаимоотношениях. Иммунные лимфоциты распознают опухолевые клетки и уничтожают их. Антитела не способны оказать вредное влияние на опухолевые клетки, но, соединяясь с ними, загораживают, блокируют их от губительного действия иммунных лимфоцитов. В соответствии с гипотезой судьба опухоли и опухоленосителя зависит от соотношения выработки и накопления иммунных лимфоцитов. Перетянет первое — опухоль будет расти, перетянет второе — будет разрушена.

Система Т-лимфоцитов — главная система противораковой обороны. А тимус — центральный орган Т-системы — штаб противоопухолевого иммунитета. К такому выводу пришли почти все исследователи. Почти, но не все. Однако аргументы сомневающихся долгое время были очень слабыми. Пока не создали особую породу мышей.

Это дефектные мыши. Они несут порочный ген, из-за которого не развивается тимус. Если скрестить самца и самку этой породы, то, как и положено по Менделю, 25 процентов детенышей родятся уродами — у них не будет тимуса. Селекционеры так изловчились, что "прицепили" этим мышам еще одну наследственную особенность — ген безволосости. Поэтому 25 процентов бестимусных мышат одновременно лысые. Их легко обнаруживать. Они голые. В научной литературе бестимусные мыши так и называются — "нюд", то есть голые. Конечно, они не жильцы на земле. В течение нескольких дней или недель гибнут от инфекции. Иммунитет этих мышей столь слаб, что они даже пересаженную чужую кожу не отторгают. Чтобы бестимусные мыши жили долго, их надо содержать в особых, лучше всего в стерильных условиях.

Так вот, неверующие в Т-лимфоцитарную противораковую защиту исследователи сделали ставку на голых мышей. Они содержали их в стерильных условиях до естественной старости. Если бы без Т-лимфоцитов отсутствовала противоопухолевая защита, то все бестимусные мыши погибли бы от рака. Однако этого не произошло. Часть опухолей у голых была такой же, как у нормальных. Значит, сделали вывод скептики, не лимфоциты предотвращают развитие опухоли; в лучшем случае они включаются в борьбу позже, когда опухоль уже выросла.

Не лимфоциты или не Т-лимфоциты? — возник в иммунологии вопрос.

Как интересно развиваются идеи. В 1967 году в нашей лаборатории было открыто взаимодействие лимфоцитов с кроветворными стволовыми клетками. Об этом было рассказано в главе "Диктатура лимфоцита". Суть открытия в том, что лимфоциты, взаимодействуя с размножающейся стволовой клеткой, определяют путь ее развития, если это своя клетка, и убивают, если она чужая. Убивают сразу, при первом же контакте, без предварительного знакомства, без предварительной иммунизации.

Это естественная, самая первая линия защиты от чужеродных, в том числе раковых, клеток. Линия обороны, которая существует еще до включения классических форм иммунного ответа с накоплением иммунных Т-лимфоцитов или антителообразующих Б-клеток.

Так вот, иммунные лимфоциты, накапливающиеся после иммунизации и обладающие способностью убивать чужие, в том числе раковые, клетки, возникают в организме как бы искусственно, после предварительного контакта с чужеродными антигенами. Помимо них, действительно существуют изначальные убийцы чужих клеток. Им не надо накапливаться, они, естественно, существуют, их функция убить размножающуюся раковую клетку при первом же контакте, до развития иммунного ответа, до накопления Т-лимфоцитов-убийц. Эти предсуществующие, естественные, то есть натуральные, лимфоциты — убийцы раковых клеток были обнаружены в большом количестве у бестимусных мышей. Их так и назвали Natural Killers (NK) — натуральные убийцы. NK-лимфоциты — первая линия обороны против рака. Вторая линия обороны Т-лимфоциты.

По своим характеристикам NK-лимфоциты не могут быть отнесены ни к Т-, ни к Б-лимфоцитам. Тимус для их возникновения не нужен. У бестимусных мышей нет Т-лимфоцитов, зато переизбыток NK-лимфоцитов. Отсутствует вторая линия противораковой защиты, зато усилена первая.

NK-клетки обнаружены теперь уже не только у мышей, но и у других животных, и у человека. Их количество оценивают у больных для ориентации об эффективности терапии. Ищут пути их стимуляции.

Вот так идея, возникшая весьма отвлеченно в 1967 году, преобразовалась через десяток лет в конкретный механизм противоракового иммунитета.