Майкл Кордингли - Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

В лабораториях Феннера и его современников не было возможности исследовать полевые штаммы вируса миксомы на уровне полных нуклеотидных последовательностей их геномов сегодня она есть. Коллеги из Австралии и Соединенных Штатов занялись именно этим, для того чтобы выявить генетические изменения, лежащие в основе ослабления вирулентности циркулирующих в популяциях кроликов вирусов (Kerr et al., 2012). Находка оказалась поразительной и отчасти послужила отражением сложности геномов поксвирусов и очень сильного давления отбора со стороны нового хозяина. Керр и его коллеги определили полную геномную последовательность первого вируса миксомы, использованного для инфицирования кроликов в Австралии, а также последовательности геномов вирусов с различной вирулентностью, определенных Феннером и выделенных за сорок лет эпидемии. Главным наблюдением стало то, что за изучаемый период в геноме вируса происходили нуклеотидные замены со скоростью 10 -5 на один сайт за один год. Эта скорость выше скорости нуклеотидных замен, когда-либо зарегистрированной у ДНК-содержащего вируса; несинонимических изменений было очень много, что указывает на сильное положительное давление естественного отбора. Вероятно, более значимым для нашего понимания эволюции поксвируса стало наблюдение, согласно которому мутации в ослабленных вирусах происходили во множестве разных генов и часто сопровождались утратой функций. Геном вируса миксомы, что характерно для поксвирусов, содержит ядро из относительно консервативных генов, окруженных более вариабельными генами, которые отвечают за спектр возможных хозяев и за способность к избеганию иммунного ответа. Вирус миксомы располагает 20–40 генами с такими функциями (Cameron et al., 1999; Stanford, Werden, McFadden, 2007). Большая часть мутаций, наблюдаемых за сорок девять лет эволюции вируса миксомы, происходила в этих фланкирующих областях, как и ожидалось. Но и при этом ослабление вирусов с вирулентностью I класса нельзя увязать с одним общим мутационным изменением. В то время как тенденция эволюции была направлена в сторону общего фенотипа со сходной, но умеренной вирулентностью (класса III), генетические пути достижения этой цели отличались чрезвычайным разнообразием.

Скорость эволюции, превышающую скорость эволюции других ДНК-содержащих вирусов, в прошлом находили у вируса оспы, и, вероятно, этот признак, дающий поксвирусам способность легко переключаться с одного хозяина на другого, сближает его с РНК-содержащими вирусами. Результаты, полученные Керром и его сотрудниками, подчеркивают ключевую разницу между поксвирусами с их геномной гибкостью в размерах и составе и РНК-содержащими вирусами, чьи геномы ограничены в размерах и плотно заполнены кодирующей информацией. Сложность генома вируса миксомы очевидно обеспечивает множество возможных путей повышения приспособленности к новому хозяину. С другой стороны, как мы убедились на примере зоонозного ВИЧ, единичная адаптивная мутация обеспечила «ключевое» начальное генетическое изменение, которое открыло клетку, в которой была заперта успешная инфекция шимпанзе. РНК-содержащие вирусы порождают генетическое разнообразие с большей скоростью, что позволяет им исследовать более ограниченное генетическое пространство, что позволяет им успешно адаптироваться к хозяевам новых видов.

Вакцинация, призванная предупреждать вирусные заболевания, является выдающимся достижением современной медицины, о чем было много и талантливо написано. Вакцины – сложные инструменты, используемые для подавления вирусов, изобретенные и изготовленные для защиты восприимчивого населения от определенных вирусных инфекций. Сегодня этот инструмент выступает в виде разнообразных моделей, которым присущи многие «про» и «контра» в сочетании с различными технологиями, в которых часто применяют сложные биотехнологические процессы. Я ограничусь рассмотрением двух различных моделей: вакцины на основе живого гетерологичного вируса и вакцины на основе ослабленного живого вируса. Для наших целей я ограничу обсуждение несколькими замечаниями о том, как и почему эти инструменты стали такими успешными и как их успешность соотносится с эволюцией и видообразованием вирусов.

На страницах этой книги не раз упоминался вирус оспы. Его глобальное искоренение стало настоящим, наглядным и убедительным успехом науки. Вирус натуральной оспы был доведен до вымирания; он оказался неспособным поддержать свое основное репродуктивное число на уровне больше единицы. Были использованы разумные программы и изобретательные стратегии вакцинации. Одной из эффективных стратегий стала кольцевая вакцинация угрожаемых лиц в кольце вокруг мест выявления случаев оспы. Это создает буферную зону вакцинированных, а следовательно, иммунных индивидов вокруг места вспышки, что позволяет ограничить и локализовать очаг инфекции. Вирус был в конечном счете задушен, потому что осталось слишком мало людей, восприимчивых к болезни, которых вирус мог бы инфицировать, при отсутствии природного резервуара болезни.

Эдвард Дженнер проницательно заметил, что доярки, заразившиеся коровьей оспой, не заболевали оспой натуральной; будучи сельским врачом, он ввел первую вакцину Джозефу Фиппсу в 1796 году. До этого единственным способом профилактики оспы была вариоляция – процедура, в ходе которой кожу царапали инфицированной иглой. Этот метод был известен в Азии с десятого века, где заметили, что люди, переболевшие оспой, никогда больше не заболевали ею. Сегодня мы знаем этот феномен под названием защитного иммунитета. Леди Монтегю, которая видела, как делают вариоляцию ее сыну в Константинополе (ныне Стамбул), привезла эту практику в Британию, где она была испытана на ее дочери в 1721 году. Если процедуру выполняли правильно, то в подавляющем большинстве случаев заболевание протекало легко. Считают, что необычный путь введения ставит вирус в невыгодное положение, в результате чего патология протекает мягче, вероятно, при этом еще и усиливается иммунный ответ хозяина. Тем не менее результаты были непредсказуемы, и 2–3 человека из ста перенесших вариоляцию умирали от оспы. Учитывая, что смертность от натуральной оспы часто превышала 30 %, это был риск, на который люди шли вполне осознанно. Появление вакцины Дженнера быстро положило конец вариоляции.

Вирус натуральной оспы и вирус коровьей оспы принадлежат роду Orthopoxvirus , но, в то время как диапазон хозяев вируса натуральной оспы ограничен человеком, для которого вирус особенно вирулентен, вирус коровьей оспы может инфицировать самых разнообразных млекопитающих, включая (и не только) людей, крыс, хищников, коров и даже слонов, – это очень широкий диапазон возможных хозяев. Как правило, он не так вирулентен, как вирус натуральной оспы, и вызывает очень легкое заболевание у человека. Узость диапазона хозяев вируса натуральной оспы обусловлена отсутствием генов, необходимых поксвирусам для инфицирования большого диапазона хозяев. Вследствие этой ограниченности у вируса натуральной оспы нет естественного природного резервуара. Как вы увидите, вирусы, против которых велись самые успешные кампании, были строго человеческими вирусами. Было бы невозможно искоренить натуральную оспу, если бы у нее был резервуар в дикой природе.