Майкл Кордингли - Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Поиск мутационных изменений, указывающих на адаптивную эволюцию вирусов во время эпидемии, привел к осуществлению обширного геномного анализа несинонимических и синонимических нуклеотидных замен. Эти исследования дали большой материал, указывающий на то, что положительный отбор оказывает действие на многие генные последовательности эболавирусов, которые обогащаются несинонимическими мутациями. Как и ожидалось, наблюдаемая частота несинонимических нуклеотидных замен снижается по мере течения вспышки, что согласуется с текущим воздействием очищающего отбора, как это было предсказано Джиром и его коллегами, когда они изучали геномы более ранних штаммов (Gire et al., 2014). Положительный или диверсифицирующий отбор является менее ограниченным во время вспышки 2013–2015 годов, чем в периоды между вспышками, что говорит о том, что степень давления отбора выше тогда, когда вирус адаптируется к новому хозяину. Особенно это видно в том, что положительный отбор в домене муцина вирусного гликопротеина действует сильнее, чем в других областях генома, как во время вспышек, так и между ними. Представляется весьма вероятным, что распознавание наружных гликопротеинов вириона антителами хозяина приводит к отбору вариантов, способных ускользать от иммунного ответа; если это так, то отсюда следует, что в резервуаре природных хозяев тоже присутствуют антитела, которыми хозяева реагируют на вторжение вируса. Ученые смогли экспериментально подтвердить это подозрение. В своей работе они использовали знания об антительном иммунном ответе у человека для того, чтобы вывести, какие пептидные последовательности белков эболавирусов должны с наибольшей вероятностью распознаваться человеческими B-клетками. Эти B-клеточные эпитопы были обогащены несинонимическими мутациями, которые являются избегающими мутациями, позволяющие вирусам уходить от ударов антител. Этот феномен иммунного избегания напоминает об адаптивной эволюции ВИЧ и вируса гриппа, которые быстро осуществляют генотипические изменения в своих антигенных белках, чтобы избежать целенаправленного адаптивного иммунного ответа.

Знания о геномных вариациях во время эпидемии эболавирусов, накопленные к настоящему времени, говорят о том, что нуклеотидные замены фиксируются в популяции положительным отбором и что вариантные линии могут расходиться и эволюционировать независимо друг от друга (Gire et al., 2014; Park et al., 2015; Olabode et al., 2015; Simon-Loriere et al., 2015). Тем не менее наблюдаемые мутационные изменения не связаны ни с какими изменениями в болезнетворных свойствах или в путях передачи, а тщательное изучение изменений в аминокислотных последовательностях белков эболавирусов, возникших во время эпидемии, показало полное отсутствие изменений в их функциях (Olabode et al., 2015). Наша неспособность понять суть адаптивных фенотипических изменений в линиях эболавирусов может ввести в заблуждение. До сих пор не были проведены исследования поведения вирусов в модельных системах. Такие исследования могли бы выявить тонкие фенотипические различия и адаптивные преимущества разных вирусных генотипов. Остается неясным, является ли адаптивным изменение, которое может возникнуть во время эпидемии вируса Эбола, даже такой продолжительной, как только что нами рассмотренная, и может ли это изменение быть достаточным для того, чтобы повлиять на исход будущих эпидемий. Несомненно, что так же, как другие РНК-содержащие вирусы, эболавирусы обладают замечательной способностью к генетической пластичности и быстрым адаптивным эволюционным изменениям, которые позволяют осуществлять межвидовую передачу вирусов. Есть представители вида эболавирусов с совершенно иными фенотипами вирулентности у человека, а также, вероятно, обладающие потенциалом воздушно-капельного распространения, как респираторные вирусы. Эболавирус Рестона является сигнальным экземпляром; он беспощадно патогенен для приматов, но не вызывает явного заболевания у человека. Было также показано, что он вызывает эпидемии среди низших обезьян, и передается между обезьянами и свиньями воздушно-капельным путем. Такие наблюдение и наше невежество относительно генетических различий, которые обусловливают отличие эболавируса Рестона от вирусов лихорадки Эбола, предупреждают об опасности недооценки способности вируса Эбола удивить нас каким-нибудь сюрпризом, если он получит возможность распространяться в человеческой популяции или претерпит адаптивные изменения в таких промежуточных хозяевах, как приматы. Вероятно, самое важное – это то, что эболавирусы создали и испытали такое генетическое разнообразие, которое никогда прежде не встречалось в вирусах, поражавших человеческие популяции. Возможно, Остерхольм был неправ в своих алармистских высказываниях, но он прав, подчеркивая, что «каждая новая инфекция представляет собой несколько бросков генетических костей». При исследовании новой генетической территории мутационные изменения фиксируются в вирусных линиях, и это успешно сохраняет их приспособленность и вирулентность для человека. Тем не менее нет никаких намеков на то, что эболавирусы приобретают в результате более угрожающую патогенность. Здравый смысл подсказывает, что теперь, когда вспышка осталась позади, все разнообразие, исследованное вирусами, будет утрачено и следующая зоонозная инфекция начнется с другой вирусной линии, которая в настоящее время циркулирует среди животных, в своем природном резервуаре. Эта линия никогда прежде не имела дела с людьми. Так будет, если вирус не нашел укромное убежище в качестве персистирующей инфекции в клетках некоторых новых хозяев.

Вспышка заболевания Эбола в 2013–2015 годах сломала многие стереотипы; прежний опыт изучения зоонозных филовирусных заболеваний был ограничен всего несколькими тысячами случаев инфекции, вызванных набором генетически различных линий филовирусов. Беспрецедентное число инфицированных людей выжило в ходе это длительной вспышки. Таких людей насчитывается около 13 тысяч, и их можно считать родившимися в сорочке счастливцами, но теперь выясняется, что болезнь не прошла для них бесследно. Все они страдают от целого букета постинфекционных осложнений, включая боли в суставах и повышенную утомляемость. У многих отмечаются расстройства зрения и преходящие поражения мозговых оболочек. Возьмем для примера случай американского врача Йена Крозье. Он поправился после заболевания, которым заразился, будучи волонтером ВОЗ в Сьерра-Леоне, но через несколько месяцев после выздоровления был снова госпитализирован для лечения поражений глаз и острой глаукомы. Вирус нашел прибежище в его глазу, органе, внутренняя среда которого отчасти отделена от влияния иммунной системы; ученым удалось выделить активные эболавирусы из водянистой влаги глаза, где вирусы продолжали размножаться после выздоровления от лихорадки. Эти осложнения встречаются отнюдь не редко, и к настоящему времени накоплено достаточно данных о том, что вирус можно выделить из грудного молока и семенной жидкости пациентов, клинически выздоровевших после перенесенной лихорадки Эбола (Bausch et al., 2007; Rodriguez et al., 1999; Deen et al., 2015). Документально подтвержден по крайней мере один случай заражения эболавирусом в результате полового контакта (Mate et al., 2015). Это весьма тревожное наблюдение; подобно лесному пожару, который представляется потухшим, эпидемия продолжает тлеть в торфяном болоте, угрожая снова вспыхнуть и требуя постоянной бдительности. Чрезвычайная устойчивость вируса, его способность долго сохраняться в человеческом организме могут иметь значимые последствия для нашей способности на самом деле искоренить лихорадку Эбола. Возможно, нам удается обнаруживать «случайное» сохранение вируса только потому, что в случае последней вспышки у вируса появилась возможность инфицировать генетически разнородный контингент человеческой популяции. Возможно, это редкое явление, но оно может позволить вирусу снова поднять голову позже (и в любом месте). Не будет ли большой дерзостью с моей стороны утверждать, что вирус, вероятно, натолкнулся на механизм, допускающий, чтобы генетическое разнообразие, которое он «испробовал» во время эпидемии, могло сохраниться в организмах выздоровевших жертв? Может ли повторное появление линий эболавируса, вызвавших лихорадку Макона, обнаруживается там, где они были оставлены, и продолжить свой марш по пути адаптивной эволюции, чтобы стать эндемическими для человеческой популяции вирусами?