Абдулхай Алдашев - Акониты [фармакология, токсикология и применение]

Как видно из приведенного, К. М. Коваленков своими исследованиями в основном подтверждает данные А. И. Бабухина, Д. Ахшарумова, Греан и Дюкнеля, относящиеся к аконитину. Но разница заключается в том, что аконитин очень ядовит; наряду с курареподобным действием на нервную систему он смертельно разрушает деятельность и других систем, тогда как атизиновые алкалоиды аконита таласского практически не ядовиты и уже в дозах, не влияющих на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, оказывают ясновыраженное курареподобное действие на мионевральный аппарат. Ш. Жангозин (1953) предполагает, что усиление дыхательной функции животного под влиянием препаратов аконита лесного связано с их возбуждающим влиянием на дыхательный центр.

Как видно из изложенного, во всех исследованиях, посвященных фармакологии и токсикологии аконитовых препаратов, о нейротропиости алкалоидов судят, главным образом, по косвенным данным, на основании клинических симптомов отравленных животных или острых и хронических экспериментов, с нанесением различной травмы организму Между тем, современные нейрофармакологические методы позволяют объективно анализировать характер функциональных изменений во всех анатомо гистологических структурах организма, в том числе и в центральной нервной системе. К ним относятся методы условных рефлексов и электроэнцефалографии (ЭЭГ).

В своих фармако-токсикологических исследованиях аконитовых алкалоидов с целью выявления их влияния на центральную нервную систему нами были использованы эти методы. С их помощью удалось установить ряд новых данных о характере изменения функциональной деятельности головного мозга животных под действием различных доз изучаемых препаратов. Впоследствии другими исследователями было подтверждено многое из этих результатов и получило дальнейшее развитие в свете последних достижений биологической науки.

Результаты наших исследований в этом направлении не потеряли своей актуальности и поэтому мы считаем нужным их осветить.

Цель, которую мы преследовали при постановке данной серии опытов, — обнаружение наиболее ранних стадий тех сдвигов в высшей нервной деятельности животных, которые возникают под влиянием малых доз алкалоида аконитиновой группы. Знание их необходимо в расшифровке первопричин смерти при отравлении ядами аконитов, потому что первичная фармакологическая, как и токсикологическая, реакция в организме разыгрывается в тех тканях, которые сильнее всего восприимчивы к данному химическому реагенту. Поэтому выясняя роль головного мозга в патогенезе аконитовою токсикоза, мы в качестве объективного метода, позволяющего уловить его отдаленные предвестники в целом организме избрали методику условных рефлексов, так как «...метод условных... рефлексов дает такой ясный ответ, которого... никаким другим исследованием не удалось бы получить» (Павлов цит. по изд. 1951).

В качестве представителя был взят лаппаконитин. Его токсикодинамика сходна с таковой аконитина, но по ядовитости, как уже известно из предыдущих опытов, он намного уступает аконитину Это обеспечивало безопасность в применении его в различных нарастающих дозах.

Методика.Подопытными животными были лабораторные крысы-самцы, отобранные в трехмесячном возрасте. Условные рефлексы вырабатывались у 6 крыс по методу Л. И. Котляревского. В качестве условных пищевых раздражителей использовались электрический звонок и зеленый свет. На зуммер вырабатывался дифференцировочный тормозной рефлекс. Величина положительных условных и натуральных рефлексов измерялась уровнем водного столба в U-образной трубке, соединенной с резиновым баллончиком. Двнжение дверцы кормушки передавалось резиновому баллончику, который приводил в колебание жидкость, заключенную в указанной трубке. Продолжительность условного сигнала равнялась 10 секундам. Сигналы положительного пищевого рефлекса подкреплялись дачей хлебных шариков.

В 176 опытах испытывались водные растворы хлоргидрата лаппаконитина перорально в дозах 0,5 мг/кг (шесть раз), 1 мг/кг (семь раз), 5 мг/кг (три раза). После дачи препарата через 30 минут, 3 часа, 6 часов, 24 часа и ежедневно в течении последующих 6 дней у крыс проверялась условнорефлекторная деятельность по описанной методике.

Результаты исследований.Лаппаконитин в дозе 0,5 мг/кг, оказывал заметное влияние на крыс. Уже через 30 минут после пероралыюго введения алкалоида отмечалось уменьшена величины условного рефлекса (ВУР) как на сильный (звонок), гак и на слабый (свет) раздражители. Максимум снижения ВУР падал на 3-й и 6-й час опыта, некоторые животные на 6-м часу опыта на свет не реагировали. Через 24—48 часов ВУР возвращалась к исходному уровню, причем на слабый раздражитель (свет) она заметно увеличивалась и в некоторых опытах продолжала оставаться высокой в течение последующих 2—5 дней.

После кратковременного укорочения латентный период (ЛП) удлинялся. Особенно заметным он становился при слабом раздражителе, превосходя в некоторых опытах его исходный уровень в полтора—три раза, тогда как на сильный сигнал резкого увеличения ЛП не отмечалось. Наблюдалось растормаживание дифференцировочного тормозного рефлекса (ТР) на зуммер, однако он восстанавливался на следующий день, прочно оставаясь и в последующие дни. Изменения условнорефлекторных показателей на положительные сигналы, вызванные лаппаконитином, регистрировались и в течение последующих 3—6 дней опыта.

Под влиянием 1 мг/кг алкалоида у животных отмечалось кратковременное (30 минут) увеличение ВУР, затем она резко уменьшалась, постепенно приходя в норму только спустя 3—5 суток после дачи лаппаконитина.

Изменение ЛП происходило в том же направлении, на 30-н минуте опыта отмечалось либо его укорочение на все виды положительного сигнала, либо он оставался на уровне исходных величин. Затем ЛП резко увеличивался (1,5—2 раза) на протяжении всего первого дня. На следующий день уровень его приближался к исходному Но в дальнейшем в некоторые дни отмечались случаи отсутствия реакции на положительные сигналы (3—5 дней).

Нарушение ТР регистрировалось в течение 4—6 дней.

Натуральный рефлекс на вид хлебного шарика сохранял ся, его величина (ВНР) была выше исходной.

При введении животным лаппаконитина в дозе 5 мг/кг у них резко изменялась условнорефлекторная деятельность. У всех крыс надолго уменьшалась ВУР на положительные сигналы. В 3—6 часах опыта они после звонка или света дремали, но услышав стук хлебного шарика о кормушку, просыпались и, увидев пищу, доставали ее энергичным движением. ВНР как на сильный, так и на слабый раздражитель увеличивалась.