Джессика Сакс - Микробы хорошие и плохие. Наше здоровье и выживание в мире бактерий

Райт начал исследования генов стрептомицетов в середине девяностых. Цель исследований состояла как раз в том, чтобы узнать у этих бактерий некоторые трюки, полезные для разработки лекарственных препаратов. Райт и его аспирант Кистофер Маршалл сосредоточились в особенности на одном отрезке хромосомы, принадлежащей бактерии Streptomyces toyocaensis, о котором было известно, что он задействован в синтезе тейкопланина – антибиотика, близкородственного ванкомицину. Результатом этого исследования стал каталог из нескольких десятков генов, в числе которых был и нежданный подарок судьбы – набор генов самосохранения, защищающих клетки S. toyocaensis от их собственного яда.

Райта не удивило, что эти гены устойчивости оказались перемешаны у бактерии с генетическими чертежами аппаратуры для производства яда, позволяя микробу эффективно координировать выработку “противоядия”, не менее важную, чем синтез самого яда. Но чего Райт не ожидал, так это того, что кластер из пяти генов устойчивости, выделенный им и Маршаллом из данного обитателя грязи, казался до ужаса знакомым. Любой микробиолог, работавший с внутрибольничными супермикробами, такими как устойчивые к ванкомицину энтерококки, немедленно узнал бы эти гены: один – чтобы срезать места связывания антибиотика на грамположительной клеточной стенке, еще два – чтобы изготавливать устойчивые к антибиотику детали для заделывания возникающих при этом в стенке щелей, и последняя пара – регуляторные гены, позволяющие включать первые три в случае надобности, когда поблизости объявится ванкомицин или какой-либо из его химических родственников.

Райт и Маршалл воспользовались ДНК-зондами, чтобы выудить те же самые гены устойчивости у других стрептомицетов. Они обнаружили эти гены у выделяющего ванкомицин Streptomyces orientals, а также у полудюжины других штаммов и видов, производящих химически родственные ванкомицину антибиотики 61. “Тут-то мы и хлопнули себя по лбу, – говорит Райт. – Если бы мы только провели такой эксперимент пятнадцать лет назад, когда началось широкое применение ванкомицина, мы бы узнали, какой именно механизм устойчивости придет вслед за этим антибиотиком в наши поликлиники и больницы”.

Учитывая повсеместное присутствие стрептомицетов в почве, Райт заинтересовался, что еще можно накопать в подобной грязи. Следующий этап его исследования был, по его словам, смехотворно прост для ученого, имеющего в своем распоряжении новейшую аппаратуру на много миллионов долларов: он был “весь выполнен на оборудовании, доступном и сотню лет назад”. Отправляясь на любую научную конференцию или просто в поход по лесам со своими детьми, он всегда привозил оттуда полиэтиленовый пакет на “молнии”, заполненный почвой, будь то засыпанный листьями лесной суглинок или усеянная окурками земля с клумбы перед конференц-центром. После чего он велел своим студентам и аспирантам проводить скрининг добытых образцов в поисках стрептомицетов и проверять устойчивость этих бактерий к набору из двадцати одного антибиотика разных классов. Студентов и аспирантов он тоже просил, когда те отправлялись домой на каникулы, набивать свои рюкзаки пластиковыми пакетами и привозить эти пакеты обратно с образцами почвы. За следующие два года в его лаборатории скопилась коллекция, где был и суглинок из прерий Саскачевана, и глина с автостоянок Торонто, и удобренная почва из садов на берегах Ниагары, и небольшой кусок Канадских Скалистых гор. Младший брат Райта, работающий полицейским в глуши, на границе Онтарио и Манитобы, прислал ему даже оттаявший образец мерзлой почвы с северного фронтира. “У нас была грязь со всей страны, от Ванкувера до Галифакса”, – говорит Райт.

Студентки Ванесса Д’Коста и Кэтрин Макгран выполнили непростую лабораторную работу по выделению нитевидных спорообразующих стрептомицетов из накопленных образцов почвы. Они получили коллекцию из почти пятисот штаммов и видов, в том числе никогда ранее не выделявшихся. Самый впечатляющий результат состоял в том, что все эти микроорганизмы оказались устойчивыми, причем не только к своим собственным характерным антибиотикам, но и ко многим другим. Все они без исключения могли переваривать, деактивировать, выключать, выводить из клетки или каким-то иным способом нейтрализовать многие антибиотики. В среднем каждый из этих стрептомицетов проявлял устойчивость к семи или восьми антибиотикам, а многие могли устоять против четырнадцати или пятнадцати. В ходе всего исследования была обнаружена устойчивость к каждому из двадцати одного проверенного антибиотика, в число которых входили и такие давние стандартные препараты, как тетрациклин и эритромицин, и такие многообещающие новые лекарства, как синерцид, укротитель VRE, а также тигацил и кубицин, на которые возлагались большие надежды в борьбе с MRSA62, Еще удивительнее было то, что многие из исследованных микроорганизмов оказались устойчивыми к целиком и полностью синтетическим антибиотикам, таким как ципрофлоксацин и превозносимые до небес рекламой новые чудо-лекарства телитромицин и линезолид 63– вещества, не похожие ни на одно соединение, с которым микроорганизмы могли встречаться в природе.

В 2006 году Райт опубликовал полученные его командой результаты в авторитетном журнале Science, в статье, озаглавленной “Выборочное исследование антибиотического резистома” 64. Многие ученые высказывали свое удивление по поводу того, что бактерии оказались способны к нейтрализации более дюжины синтетических и полусинтетических антибиотиков, но Райт говорит, что он ничего другого и не ожидал: “Устойчивость к антибиотикам можно выработать многими разными способами, и среди них немало довольно неспецифичных. Например, откачивающие насосы будут выводить из клетки едва ли не любое подозрительное вещество”. Особенно интересно, что команде Райта встретилось несколько ранее неизвестных механизмов устойчивости. Более половины исследованных бактерий синтезировали новый для науки фермент, расщепляющий как синерцид, так и рифампицин (незаменимое средство для лечения туберкулеза). Другие бактерии оказались способны нейтрализовать телитромицин с помощью невиданного ранее трюка: присоединяя определенный углевод к химическому скелету антибиотика и тем самым лишая его противобактериального эффекта.

Эта публикация вызвала появление заголовков в духе желтой прессы (“В почве полно супермикробов!”) и некоторую панику 65. Какое уж там осмотрительное использование антибиотиков! А не приносили ли мы факторы устойчивости к ним в наши дома и больницы на подошвах своей обуви? По словам Райта, вовсе нет. “Эти гены едва ли могут перескакивать непосредственно от стрептомицетов к болезнетворным бактериям”, – объясняет он. Во-первых, такие выделяющие антибиотики микроорганизмы, как стрептомицеты, держат эти гены “защиты от самоубийства” надежно встроенными в свою главную хромосому. Прежде чем эти гены войдут в состав работающей в бактериальном мире системы обмена, они должны быть выделены и упакованы в мобильные генетические элементы, такие как плазмиды и транспозоны. Во-вторых, хотя гены устойчивости, обнаруженные Райтом у микробов из грязи, и оказались очень близки ко многим подобным генам, обнаруженным у болезнетворных бактерий, небольшие отличия в орфографии ДНК этих генов говорили о том, что свой переход из одной группы микроорганизмов к другой они совершили через посредников.