Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Риск развития болезни Паркинсона повышается, если у вас есть мутация в гене GBA, который кодирует один из пищеварительных ферментов, участвующих в аутофагии. Болезнь Паркинсона сопровождается присутствием «телец Леви», скоплений белка, называемого альфа-синуклеином, токсичных для клеток мозга. Проблемная, липкая форма альфа-синуклеина обычно разрушается в процессе аутофагии, но даже небольшого нарушения, вызванного незначительной мутацией GBA, достаточно, чтобы замедлить его распад, повысить уровень и, таким образом, увеличить риск развития болезни Паркинсона. Нарушение аутофагии также связано с болезнями Альцгеймера и Гентингтона, артритом и проблемами с сердцем.

Нарушенияв механизме аутофагии, то есть самоубийства дефектных клеток, приводят к развитию болезней Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона.

Таким образом, снижение интенсивности аутофагии с возрастом, ее связь с возрастными заболеваниями и тот факт, что ее ослабление или отключение может вызвать заболевания и остановить меры по продлению жизни, свидетельствуют о том, что аутофагия (и рециркуляция [35] Рециркуляция – это процесс, позволяющий поддерживать баланс белков и дающий возможность (при получении соответствующего сигнала) доставлять необходимое количество белка к месту его работы. – Примеч. пер. белка в целом) – важная часть процесса старения.

В белках функция следует за формой, и уникальная, сложная структура каждого белка позволяет ему мономаниакально [36] Мономания – в психиатрии XIX века: навязчивая или чрезмерная увлеченность одной идеей или субъектом; одностороннее однопредметное помешательство. Больной мономанией назывался мономаном, мономаньяком. – Примеч. пер. заниматься только одной очень специфической задачей. Способ, с помощью которого белки приобретают свои невероятно сложные, точные формы, называется фолдингом – это своего рода молекулярное оригами, что начинается с длинной цепи, изгибается и формирует ее во все, начиная от листов и спиралей до готовых молекулярных ключей, которые откроют только очень специфический замок, предоставленный другим белком.

К сожалению, из-за изысканной сложности фолдинга белка даже малейшая ошибка в этом процессе может привести к тому, что белок сформируется совершенно по-другому. Один особенно неприятный тип неправильно свернутого белка известен как амилоид. Эти неправильно сформированные молекулы могут группироваться вместе, склеиваясь липкими участками, обнаженными их неправильным складыванием. Если достаточное количество амилоидов соберется в одном месте, они могут образовывать структуры, известные как амилоидные бляшки, которые душат клетки и ткани.

Самые известные амилоиды и амилоидные бляшки связаны с болезнью Альцгеймера. «Амилоидная гипотеза» предполагает, что особый тип неправильно свернутого белка, называемый бета-амилоидом, является первопричиной болезни и что молекулярная и клеточная смерть, характеризующая более поздние стадии, приводится в движение заметными скоплениями бета-амилоида, которые развиваются в пространстве между клетками мозга. После десятилетий исследований и неудачных испытаний ряда препаратов, борющихся с амилоидами, чтобы помочь пациентам с болезнью Альцгеймера, такое понимание событий в настоящее время сомнительно, и амилоидная гипотеза подвергается все большей критике.

Однако болезнь Альцгеймера – далеко не единственное заболевание, в котором участвуют амилоиды. Альфасинуклеиновые скопления при болезни Паркинсона, с которыми мы только что познакомились, тоже являются амилоидами. И в настоящее время известны десятки патологий, где замешаны амилоиды, – от других заболеваний мозга до проблем с сердцем и диабета. Эти ассоциированные с болезнью амилоиды не встречаются ни в молодом, ни в более старшем здоровом мозге и кровеносных сосудах, поэтому в нашем антивозрастном арсенале, вероятно, должно быть какое-то антиамилоидное оружие.

Неправильное свертывание и превращение в амилоид – это один из вариантов возникновения нарушений в структуре белка. В других случаях бывает так, что белок был сконструирован правильно, хорошо свернут, но затем его структура была изменена. Во многих случаях такой модифицированный белок расщепляется и перерабатывается с помощью аутофагии. Однако некоторые клетки быстро не обновляются и не заменяются – они могут жить месяцами, годами, а иногда даже так долго, как мы, то есть сами белки могут стареть.

Одна из проблем жизни – это просто химия. Подпитка многих процессов, которые поддерживают жизнь в теле, для высвобождения энергии требует наличия химических веществ, таких как сахар из пищи, и кислород. Независимо от того, насколько правильный образ жизни вы ведете, этих высокореактивных молекул нельзя полностью избежать, и они представляют опасность для всего вокруг – не в последнюю очередь для белков. Сахара очень охотно склеиваются с белками в результате процесса, называемого гликированием, и кислород может делать то же самое в реакциях, известных как окисление. Подобные добавки к белкам в совокупности известны как аддукты.

Вы, вероятно, сталкиваетесь с гликированием каждый день – это одна из самых важных реакций в кулинарии, происходящих благодаря целому ряду белково-сахарных взаимодействий, известных как реакция Майяра. Реакция Майяра скрывается за корочкой хлеба, когда он выпекается в духовке, поверхностью жаренного на сковороде стейка и запахами, ароматами и темно-коричневым цветом жареного кофе. К сожалению, реакции, которые рождают многие из самых приятных вкусов в пище и напитках, вредны для вашего организма. После множества сложных промежуточных реакций последняя стадия химической связи между белками и сахарами известна как продвинутые конечные продукты гликирования, или КПГ (advanced glycation end product, AGE [37] Аббревиатура читается как английское слово age – возраст. – Примеч. пер. ). КПГ наряду с белками, поврежденными окислением, более или менее необратимо разрушаются. Поскольку структура белков так тесно связана с их функцией, ее изменение путем прилипания сбоку сахаров и кислорода может помешать им в работе или изменить способ взаимодействия с белками и клетками вокруг.

Это в основном проблема для белков, которые находятся вне клеток, и гликирование, КПГ или окисление могут влиять на различные белки по-разному. Коллаген, структурный белок с такими разнообразными функциями, как поддержание упругости кожи и прочности костей, может потерять свою силу и гибкость. Кристаллин, который входит в состав хрусталика глаза, также может стать более жестким, что затрудняет фокусировку на близлежащих объектах и означает, что почти всем в конечном итоге нужны очки, чтобы читать, а затем и для постоянного ношения. Модификации кристаллинов также могут влиять на прозрачность, оставляя глаза помутненными и в итоге вызывая возрастную катаракту. Вероятно, самые тяжелые последствия возникают из-за жесткости стенок кровеносных сосудов, отчасти из-за модифицированного коллагена и другого белка, называемого эластином. Это приводит к повышению артериального давления, которое увеличивает риск развития сердечной недостаточности, заболеваний почек и даже деменции.