Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

Как мы уже говорили, мыши, страдающие преждевременным старением, не идеальная модель для такого рода исследований, потому что, возможно, легче исправить то, что сломали, чем совершить тот же подвиг в замедленном хаосе нормального старения. Тем не менее это многообещающий результат: это кажущееся нелепым лечение, активирующее кучу генов, открытых для совершенно другой цели почти десять лет назад, кажется, играет важную роль в процессе старения.

Волнение, вызванное предварительным выводом, означает, что работа будет продолжена и заполнит пробелы в наших знаниях. Мы показали, что этот механизм не ограничивается мышами. В человеческих клетках в пробирке, подвергшихся временной активации факторов Яманаки и нескольких других генов, происходит массовый перевод биологических часов назад, но, что важно, они не теряют своей клеточной идентичности. Процесс перевел эпигенетические часы на несколько лет назад, активировал митохондрии, повысил уровень аутофагии… Единственное, что не изменилось, – это длина теломер, что, вероятно, на самом деле хорошо, потому что означает, что клетки не были перепрограммированы в иПСК с активной теломеразой. Эта работа также показала, что стволовые клетки мышц человека, извлеченные из организма, временно перепрограммированные и затем введенные мышам, могут помочь старым мышцам регенерироваться. Было показано, что временное перепрограммирование улучшает заживление повреждений глаз у мышей среднего возраста. Мы также теперь знаем, что перепрограммирование может быть безопасно внедрено и активировано у взрослых мышей в среднесрочной перспективе. Пятимесячные грызуны, получившие генную терапию OKS (без М), прожили более года без явных побочных эффектов. С перепрограммированием дела идут так быстро, что к тому времени, как вы прочтете это, возможно, появятся новые открытия. Эти результаты обнадеживают, но они лишь предварительные. Так что вы не можете пойти к врачу и потребовать рецепт на OKSM, не говоря уже о том, что на вас будут подозрительно смотреть, потому что пока нет способа ввести их людям. Ключ к тому, чтобы превратить этот метод в лечение, будет заключаться в том, чтобы выяснить, что на самом деле происходит, когда мы индуцируем плюрипотентность и в каком порядке. Эксперименты на клетках в пробирке показывают, что это многоступенчатый процесс. На первой стадии, кажется, удаляются эпигенетические признаки старения, и только после того как она в значительной степени завершена, клетка начинает путь обратной дифференцировки собственно от взрослой клетки к стволовой. Это не обязательно должно быть именно так – процесс обращения эпигенетических часов вспять может легко протекать одновременно с обратной дифференцировкой. Или может быть так, что клетка должна пройти весь путь до того, чтобы стать иПСК, прежде чем начнет генеральную уборку. К счастью для нас, применение факторов Яманаки к плюрипотентности, по-видимому, показало благоприятные результаты в тех контрольно-проверочных экспериментах на мышах, которые мы только что рассмотрели. Это означает, что два дня терапии могут повернуть часы старения вспять, но из-за остановки применения препарата после этого у клеток недостаточно времени, чтобы дифференцироваться обратно и убить мышей множеством неприятных способов.

Тот факт, что эти вещи происходят последовательно, а не все сразу, также предполагает, что они, по крайней мере, несколько независимы. Так что мы могли бы представить себе гены или лекарства, влияющие на старение клетки, не меняя сам ее тип. Идеальным результатом могла бы стать таблетка, которая обнуляет все возрастные изменения, но оставляет клетку в том виде, в каком она была изначально, выполняя свою работу в организме.

На самом деле мы уже можем сделать обратное – повлиять на идентичность клетки без изменения ее биологического возраста – с помощью процесса, называемого трансдифференцировкой, или прямым перепрограммированием. Эта процедура очень похожа на генерацию иПСК, но другой коктейль генов превращает один тип клеток тела в другой – клетку кожи в нейрон, например, – без промежуточной трансформации в иПСК. Это может быть очень полезно с медицинской точки зрения, позволяя врачам превращать клетки из одного распространенного типа в другой, который необходим организму. Так можно миновать этап иПСК и не подвергать пациента риску развития рака. Это исследование проводится для получения новых инсулин-продуцирующих клеток из других клеток поджелудочной железы для пациентов с диабетом, а также новых клеток сердечной мышцы и нейронов. Они потенциально могут быть полезными, но, что более интересно для нас в этом контексте, способность изменять идентичность клетки, не меняя ее возраста, дает еще одно доказательство того, что эти две опции можно использовать независимо.

Есть несколько идей, чтобы заставить метод работать на людях, которые сейчас активно исследуются. Классический подход состоял бы в том, чтобы попытаться найти лекарство, имитирующее эффекты OKSM или пробуждает эти гены ото сна в дифференцированных клетках организма. Это не только традиционный способ превратить силу лабораторных открытий в лекарство, но и значительное преимущество, заключающееся в том, что нам не нужно вводить в клетки несколько очень мощных генов. Вы всегда можете перестать принимать лекарство; гораздо труднее отменить изменения в вашем генетическом коде. Особое беспокойство вызывает M в OKSM, также известный как c-Myc, потому что это онкоген, часто ошибочно активируемый при раке. В лаборатории изучается несколько подходов к химически индуцированному перепрограммированию, и ученые успешно сделали иПСК, нейронные стволовые клетки и нейроны из взрослых клеток без необходимости вставлять в них какие-либо гены. По мере их более подробного исследования, вполне возможно, что эти соединения превратятся в омолаживающие препараты.

Существует также большой интерес к вариациям генной терапии. Для тех, кто оправданно осторожен в отношении c-Myc, хорошая новость заключается в том, что он, похоже, не нужен для перепрограммирования. Как мы упоминали несколько абзацев назад, OKS, похоже, тоже работает и безопасно используется у мышей уже более года. Исследователи пытаются отделить эффекты O, K, S и M, чтобы определить, какие из них действуют на конкретных стадиях перепрограммирования, что они делают и можно ли использовать еще меньшее их количества. Существует и противоположный подход, использующий дополнительные гены, которые, как было показано, повышают эффективность перепрограммирования клеток в пробирке. Исследователи добавляют в алфавитный суп такие комбинации, как OKSMLN (L для LIN28 и N для NANOG, гена, используемого эмбриональными стволовыми клетками, название которого происходит от Tír na nÓg, это земля вечной молодости в ирландской и шотландской мифологии), чтобы выяснить, как они воздействуют на животных. Есть даже повод для того, чтобы вообще отказаться от исследования OKSM. С момента открытия индуцированной плюрипотентности иПСК поклонялись, словно тотемам. Создание этих богоподобных клеток, способных образовывать любой другой тип клеток, было неизменной целью многих исследований стволовых клеток. Однако иПСК не обязательно самые полезные. На самом деле нет никакой необходимости в универсальных клетках, учитывая, что в конечном счете мы хотим, чтобы нормально работали именно клетки взрослого организма. Возможно, нам не следует полагаться на факторы Яманаки, а искать новые гены, которые повернут время вспять к менее отдаленной стадии клеточного развития. Одним из предполагаемых временных моментов является так называемый эмбрионально-плодный [77] На сроке 8 недель беременности эмбрион начинают называть плодом. – Примеч. науч. ред. переход, который у людей происходит около восьмой недели с момента зачатия. До этого любые травмы развивающегося ребенка отлично заживают. После этого они заживают не до конца, оставляя шрамы, подобные тем, с которыми мы все знакомы после пореза или царапины. Возвращение часов на эту стадию жизни могло бы дать клеткам улучшенные регенеративные способности, но, как надеются сторонники этой идеи, без риска случайно перескочить в плюрипотентность, развитие рака и хаос.