Инал Акоев - Биофизика познает рак

При длительном состоянии ускоренной пролиферации любых клеток происходит определенная редукция клеточного метаболизма. Так, Уоррен и Бак отметили, что злокачественные, активно пролиферирующие клетки содержат больше гликолипидов с короткими углеводными цепями, чем нормальные (из-за сниженного содержания сиаловой кислоты), но меньше гликолипидов с длинными цепями. Такие клетки в силу укорочения митотического цикла не успевают завершать синтез углеводных компонентов своих гликолипидов. Уменьшено среди белков и гликопротеидов поверхности клеток количество фибронектина и коллагена, неспецифических и адгезивных гликопротеидов как при стимуляции пролиферации в норме, так и при опухолевом росте. Подобные аномалии могут нести к снижению чувствительности клеток к контактному угнетению митотической активности и к изменению иммунной специфичности гликопротеинов клеточной поверхности.

При длительном состоянии ускоренной пролиферации в существующих в норме последовательностях реакции, преимущественно имеющих специализированное значение, возможно также выпадение промежуточных звеньев. Оно начинается со снижения активности и содержания фермента, а затем приводит к исчезновению последнего. Соответственно происходит упрощение состава метаболитов и укорочение метаболического пути.

Клетка в связи с ускоренным размножением как бы освобождается от уже ненужных метаболических реакций. Некоторые специализированные ферменты, принимающие участие в функции нормальных тканей (аргипаза, каталаза, цитохромоксидаза, цитохром с, эстераза и др.), в опухолях отсутствуют, или их активность очень низка. Иными словами, нарушается или утрачивается специфический ферментный профиль. Например, в митохондриях с увеличением скорости роста гепатом Морриса появляется дефицит моноаминооксидазы на внешней мембране, аденилатциклазы в межмембранном пространстве и глутаматдегидрогеназы в матриксе. Аналогичные данные получены и для нормальной печени, регенерирующей после частичной гепатэктомии. Некоторые опухоли имеют митохондрии с недостатком одного или двух компонентов дыхательной цепи с дефицитом ферментов клеток крови.

При редукции метаболизма в ускоренно размножающихся клетках в реакциях катаболизма (распада) происходит снижение эффективности работы метаболической цепи в целом. В реакциях анаболических (синтеза) в условиях энергетического дефицита может происходить неполное завершение последовательности реакций и(или) переход к «крупноблочному строительству», т. е. утилизации высокомолекулярных недорасщепленных субстратов. Сокращение этапов синтетических процессов наиболее вероятно в условиях обостренной конкуренции за макроэргические соединения, выработка которых может затрудняться падением общей продуктивности митохондриального окислительного фосфорилирования при редукции митохондриального аппарата либо при внутритканевой гипоксии в далеко зашедших пролиферативных состояниях.

Так, есть некоторые экспериментальные доказательства возможности использования активно делящейся клеткой крупных блоков для синтеза ДНК. Например, в опухолевых клетках по сравнению с нормальными в десятки раз более активны ферментные системы, направляющие биосинтез нуклеотидов на энергетически выгодные пути утилизации готовых пуриновых и пиримидиновых оснований без предварительного их синтеза. Такой механизм может обеспечить клетке повышенную скорость обновления нуклеиновых кислот независимо от наличия простых предшественников энергоемкого синтеза азотистых оснований (из глицина, аспартата, глутамина, формиата, рибозы).

В то же время «крупноблочное строительство» может уменьшить эффективность репарации ДНК и увеличить накопление в ней ошибок. В быстро пролиферирующих тканях и опухолях низка активность не только деполимераз нуклеиновых кислот, но и ряда катаболических ферментов пиримидинового, пуринового и аминокислотного обмена. Создаются условия для снижения субстратной специфичности ферментов. Известны случаи замещения аминокислот в полипептидных цепях в процессе их синтеза, вероятность которых с усилением пролиферации нормальных клеток, как мы предполагаем, может повышаться.

Такие же замены аминокислот часто делают ферменты более чувствительными к тепловой денатурации. При этом доля термолабильной фракции белков возрастает. С другой стороны, термолабильная фракция ферментов обладает сниженной субстратной специфичностью и реагирует с аналогами субстратов с большей эффективностью, чем нормальные ферменты катализа.

Немногочисленные биофизические данные также свидетельствуют о существенной роли нарушений содержания элементов кальция, хлора, меди, йода, железа, магния, марганца, фосфора, калия, натрия, цинка и соотношений их концентраций в процессах пролиферации в дифференцировки и опухолевой трансформации.

По мнению ряда ученых, ключевая роль в этом процессе принадлежит ионам Mg 2+. Удаление Mg 2+из среды инкубации сказывалось в торможении синтеза ДНК, а снижение концентрации Са 2+действовало на синтез только при одновременном четырехкратном уменьшении содержания Mg 2+. Предполагается, что роль кальция в регуляции деления клеток опосредована магнием.

В настоящее время наибольшее признание имеет точка зрения, согласно которой модификация ферментов, участвующих в обмене циклических мононуклеотидов, и внутриклеточная концентрация последних являются одними из ранних реакций, связанных со стимулированием пролиферации или дифференцировки.

В различных нормальных и опухолевых клеточных популяциях и тканях отмечается общая направленность изменения циклазных систем при увеличении содержания пролиферирующих и дисдифференцированных клеток. Это увеличение отношений цГМФ/цАМФ, гуанилатциклаза/аденилатциклаза, цГМФ-зависимые протеинкиназы/цАМФ-зависимые протеинкиназы.

В нормальных дифференцированных тканях взрослых животных активность аденилатциклазной системы, как правило, существенно превышает активность гуанилатциклазной. С увеличением пролиферативной и особенно дисдифференцированной компонент клеток эти соотношения начинают возрастать в сторону гуанилатциклазной системы.

В связи с этим широко распространено мнение, что цАМФ участвует в фосфорилировании белков, отвечающих за специализированную функцию дифференцированной клетки, а цГМФ — за фосфорилирование белков, участвующих в пролиферации.

Для гепатом Морриса отмечена корреляция перечисленных изменений циклазных систем со скоростью роста. Интересны также данные о том, что гуанилатциклаза печени может стимулироваться некоторыми химическими канцерогенами.