Инга Заболотных - Болезни суставов

ЦОГ-1 — структурный фермент, постоянно присутствующий в клетках различных органов, который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, способствуя регуляции местного кровотока, в том числе в суставах, почках, вне зависимости от центральной регуляции кровотока, защищая слизистую желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов. Уровень активности ЦОГ-1 остается относительно постоянным, а экспрессия ЦОГ-2 повышается до 80 раз при воспалении (Cavanaugh P. F. Jr. [et al.], 1995). ЦОГ-2 участвует в злокачественной трансформации клеток (Насонов Е. Л., 2000). Обе изоформы ЦОГ имеют одинаковую молекулярную массу (71 KD), однако лишь 60 % их аминокислот гомологичны. ЦОГ-1 находится главным образом в цитоплазме или эндоплазматическом ретикулуме.

ЦОГ-2 располагается перинуклеарно и в эндоплазматическом ретикулуме. ЦОГ-2 обусловливает синтез простагландинов, которые вызывают воспаление, гиперальгезию, клеточную пролиферацию и деструкцию тканей. Стимулируя синтез оксида азота, они обусловливают гиперемию, повышение проницаемости сосудов. Индукторами активности ЦОГ-2 являются «провоспалительные» цитокины (ИЛ-1, ФНО, эпидермальный и тромбоцитарный факторы роста), которые принимают участие в продукции простагландинов, вовлеченных в процессы воспаления, мутагенеза, клеточной пролиферации и деструкции (Насонов Е. Л., 2001).

Положительные терапевтические эффекты НПВП (противовоспалительный, анальгетический, жаропонижающий) связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, а нежелательные реакции (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1.

НПВП, угнетающие ЦОГ-1 и ЦОГ-2, относят к НПВП 1-го поколения (ацетилсалициловая кислота, все «стандартные» НПВП), а препараты, угнетающие преимущественно ЦОГ-2, — НПВП 2-го поколения. НПВП 2-го поколения (нимесулид 100 мг 2 раза в день, мелоксикам 7,5 мг/сут) обладают умеренной селективной активностью в отношении угнетения ЦОГ-2. Выраженной селективностью в отношении угнетения ЦОГ-2 обладают целекоксиб (целебрекс) 100 мг 1–2 раза в сутки, рофекоксиб (Михайлов И. Б. [и др.], 2003). Необходимо отметить, что НПВП 2-го поколения (в частности, мелоксикам) не ингибируют образование протеогликанов, т. е. являются «хондронейтральными» препаратами (Насонов Е. Л., 2001).

В связи с подавлением ЦОГ-1 НПВП могут нивелировать эффект антигипертензивных препаратов (ИАПФ, ББ). ЦОГ-2 (коксибы) вызывали повышение систолического и диастолического артериального давления, но удачно сочетаются с различными антигипертензивными препаратами при наличии риска тромбозов.

При периодических и кратковременных (до 3–5 дней) болях в суставах, возникающих после значительной нагрузки, «стартовых» болях, обусловленных преимущественно ишемией суставов, целесообразны нитраты продленного действия . Нитраты расширяют артериолы и периферические вены, что способствует увеличению функционирующих капилляров, стимулирует синтез простагландинов и протеогликанов. Способствуют улучшению кровоснабжения суставов папаверин, дибазол, андекалин, спазмолитин, трентал, препараты белладонны (беллатаминал, валокормид). Оказывает анестезирующее и сосудорасширяющее действие через рецепторы сосудов 2 % раствор новокаина. Его применяют внутримышечно по 5 мл ежедневно, 15 инъекций на курс, всего три курса в год.

При частых спазмах сосудов, наблюдаемых в период длительного психоэмоционального стресса, как и при выраженных морфологических изменениях хрящевой и костной тканей, в полости сустава возникает гипоксия, значительно изменяется обмен веществ. Вследствие этого, а также из-за раздражения синовиальной оболочки детритом, высвобождаются биологически активные вещества (кинины, серотонин, ацетилхолин, гистамин и др.) и активируются ферменты, которые, в свою очередь, раздражают болевые рецепторы, боль в суставах становится стойкой. Эти же вещества выделяются при присоединении воспаления (осложнения ОА реактивными синовитами, бурситами).

В этих случаях необходимы антигистаминные, антиферментные препараты, НПВП, но на непродолжительный срок, так как их прием способствует прогрессированию артроза (Астапенко М. Г., 1989;

Palmoski M. Y. [et al.], 1982). Из НПВП первого поколения при ОА более приемлем вольтарен (Сигидин Я. А. [и др.], 1994). Вольтарен, в отличие от других НПВП, не тормозит включение серы в протеогликаны и не угнетает их синтез. Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) сочетает выраженный противовоспалительный эффект с хорошей переносимостью. Быстро покидая сосудистое русло, вольтарен длительно задерживается в синовиальной жидкости воспаленных суставов. Вольтарен-драже применяют по 5 мг/сут. Целесообразен прием 2/3 дозы НПВП за 1 ч до максимальных болей, а остаток дозы — через 12 ч. Выраженным анальгетическим эффектом обладает артролизен (ОКИ), лизиновая соль кетопрофена в капсулах по 320 мг (в свечах; применяют также внутримышечно, внутривенно). Наиболее эффективны и безопасны НПВП 2-го поколения (целебрекс, мелоксикам, ацеклофенак). Целебрекс в дозе 100 мг 2 раза в сутки подавляет синтез провоспалительного простагландина Е 2, достоверно увеличивает синтез протеогликанов и уменьшает их распад, не вызывая гастропатии, энтеропатии и кардиоваскулярных осложнений. Доза ибупрофена — 400–600 мг 3 раза в сутки, кетопрофена — по 100 мг/сут, диклофенака — 50 мг 2 раза в сутки, лорноксикама — 12–16 мг/сут.

Наиболее эффективны и безопасны НПВП второго поколения (целебрекс, рофекоксиб, мелоксикам, этодолак). Показаниями к назначению ингибиторов ЦОГ-2 являются наличие факторов риска: возраст старше 65 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни и кровотечений из желудочно-кишечного тракта, одновременный прием глюкокортикоидов или антикоагулянтов, тяжелые сопутствующие заболевания (Walker-Bone K. [et al.], 2000).

По данным P. А. Bacon, S. Todesco (1994), у пожилых пациентов препаратом первой линии из НПВП является этодолак, рекомендуемый по 300–600 мг/сут. Этодолак стимулирует синтез коллагена и протеогликанов (Митрович Д., 1993).

При наличии у пациентов ОА сопутствующей язвенной болезни, гастродуоденита рекомендован артротек (сочетание диклофенака с миопростолом, пополняющим защитные простагландины, обволакивающие слизистую желудка). Однако курс лечения артротеком имеет высокую стоимость.

Несмотря на дифференцированный подход, НПВП у больных пожилого и старческого возраста нередко вызывают осложнения в желудочно-кишечном тракте, самыми опасными из которых являются кровотечения. По данным института ревматологии РАМН, частота язвенных кровотечений в России соответствует мировой — 0,4 % населения в год. Так как примерно 400 млн человек на земном шаре ежегодно постоянно принимают НПВП, то больных с язвенными кровотечениями оказывается 1,6 млн. Поэтому НПВП нецелесообразно принимать длительно. Желательно их использовать в период обострения короткими курсами (по 5–7 дней), а после уменьшения воспаления переходить на анальгетики в минимальных суточных дозах (учитывая опасность полного снятия болей).