Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

Френду не потребовалось много времени, чтобы проверить пробу Дрыи. При помощи все той же «склеивающей» реакции ДНК он выявил и выделил из нормальной клетки ген, реагировавший на пробу НЗ-8. Этот изолированный ген, как и предсказывалось, обитал в тринадцатой хромосоме. Проверив ген на своем банке опухолевых образцов, Дрыя обнаружил то, что предположил Кнудсон более десяти лет назад: все клетки ретинобластомы обладали неисправными генами в обеих сестринских хромосомах — два удара, — тогда как у нормальных клеток было по две нормальных копии гена. Ген, выделенный Френдом, без всяких сомнений, оказался именно искомым Rb.

В октябре 1986 года Френд, Вайнберг и Дрыя опубликовали результаты в журнале «Нейчур». Статья идеально дополняла предыдущую статью Вайнберга о гене ras — как инь и ян: выделение активированного протоонкогена (ras) и выявление антионкогена (Rb). «Пятнадцать лет назад, — писал Вайнберг, — Кнудсон обеспечил теоретическую базу опухолегенеза ретинобластомы, предположив, что для развития опухоли требуется как минимум два генетических события… Мы выделили (человеческий ген), по всей вероятности, представляющий собой один из примеров подобных генов-супрессоров опухоли».

Функции гена Rb в нормальных клетках и по сей день остаются загадкой. Как оказалось, название этому гену дали не совсем подходящее. Ген ретинобластомы, Rb, мутирован не только в редкой глазной опухоли у детей. В начале 1990-х годов, проверив выделенный Дрыей. Френдом и Вайнбергом ген на множестве других типов рака, исследователи обнаружили, что он мутирован еще и при раке легких, костной ткани, пищевода, молочной железы и мочевого пузыря у взрослых. Подобно гену ras, он экспрессируется практически в любой делящейся клетке — и инактивирован при огромном множестве различных злокачественных заболеваний. Таким образом, название «ген ретинобластомы» не отражает все значение этого гена.

Ген ретинобластомы кодирует белок, также получивший название Rb и обладающий глубоким молекулярным «карманом». Главная его функция состоит в том, чтобы связывать другие белки и хранить их в своем кармане, тем самым не позволяя им активировать деление клетки. Когда клетка решает, что настало время для деления, она присоединяет к Rb фосфатную группу — этот молекулярный сигнал инактивирует белок и заставляет его выпустить из кармана заточенные там другие белки. Таким образом, Rb выступает при клеточном делении в роли привратника, открывающего шлюзы целого потока ключевых молекулярных событий всякий раз, как деление активируется, и закрывающего эти шлюзы, когда деление завершено. Мутация по гену Rb инактивирует эти функции. В раковой клетке шлюзы открыты все время, а потому она не может прекратить деление.

Клонирование ras и Rb — онкогена и антионкогена — стало переломным моментом в генетике рака. За следующие десять лет, с 1983 по 1993 год, в раковых клетках человека выявили множество других онкогенов и антионкогенов (супрессоров опухолей): myc, neu, fos, ret, akt (онкогены) и р53, VHL, АРС (супрессоры опухолей). Ретровирусы, случайные переносчики онкогенов, отошли на задний план. Теория Вармуса и Бишопа — что онкогены представляют собой активированные гены нормальных клеток — была доказана для многих форм рака. Также широко применима к раку оказалась и теория двух ударов — что гены-супрессоры опухолей должны быть неисправны в обеих сестринских хромосомах. Постепенно вырисовывалась общая концептуальная основа канцерогенеза. По этой теории, раковая клетка представляет собой сломанный, вырвавшийся из-под контроля механизм, в котором онкогены исполняют роль заевших педалей газа, а супрессоры — отказавших тормозов [34] Рак не всегда вызывается вирусами, однако некоторые вирусы вызывают определенные виды рака, например, вирус папилломы человека (ВПЧ) вызывает рак шейки матки. Когда в 1990-е годы механизм возникновения этого рака расшифровали, выяснилось, что он инактивирует сигналы Rb и р53 — что еще раз подчеркивает роль генов даже при раке, индуцированном вирусом. .

В конце 1980-х годов из прошлого вынырнуло еще одно направление исследований, принеся с собой щедрый урожай генов, связанных с раком. Со времен заметки де Гувеа от 1872 года о бразильской семье с наследственным глазным раком генетики обнаружили еще несколько семей, передававших рак в генах. Истории этих семей носили сходный и трагический характер: рак преследовал их из поколения в поколение, возникая у родителей, детей и внуков. Во всех семейных историях особенно выделялись две черты. Во-первых, генетики заметили, что спектр рака в этих семьях довольно-таки ограничен и стереотипен: в одной семье постоянно встречался рак толстого кишечника и яичников, в другой — молочной железы и яичников, в третьей — саркомы, лейкемии и глиомы. Во-вторых, в разных семьях часто повторялись одни и те же закономерности, наводя на мысль о некоем общем генетическом синдроме. При синдроме Линча, впервые описанном выдающимся онкологом Генри Линчем на примере семьи из Небраски, из поколения в поколение повторялись раки толстого кишечника, яичников, желудка и печени. При синдроме Ли-Фраумени встречались остеосаркомы и саркомы внутренних органов, лейкемии и опухоли мозга.

При помощи самых современных методик молекулярной генетики исследователи 1980–1990-х годов сумели клонировать и определить некоторые из этих связанных с раком генов. Многие из семейных генов рака, подобно Rb, оказались супрессорами опухолей (хотя иногда обнаруживались и онкогены). Большинство таких наследственных синдромов встречалось крайне редко. Однако иной раз генетики обнаруживали ген предрасположенности к раку, представленный в популяции достаточно часто. Пожалуй, самым поразительным из таких открытий стал ген BRCA-1, существование которого заподозрила генетик Мэри Клэр-Кинг, а подтвердила группа Марка Сколника при фармацевтической компании «Мириад дженетик». Этот ген определяет высокую степень риска рака молочной железы и яичников и в некоторых популяциях встречается у одного процента женщин — то есть является самым распространенным геном, связанным с раком у людей. Мы еще вернемся к этому гену чуть позже.

Таким образом, в начале 1990-х годов открытия онкологии перешли от куриных опухолей Рауса к настоящим ракам у человека. Ревнители чистоты жанра все еще продолжали сетовать. Призрак Роберта Коха по-прежнему преследовал генную теорию рака. Кох постулировал, что тот или иной фактор считается причиной болезни тогда и только тогда, если: (1) присутствует в организме больного; (2) его можно выделить из больного организма; и (3) при перенесении из организма больного вторичному хозяину тоже вызывает заболевание. Таким образом, онкогены удовлетворяли двум первым условиям: присутствовали в раковых клетках и могли быть оттуда выделены. Однако никто еще не доказал, что ген рака сам по себе способен вызывать опухоль у животных.