Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

«Компания, — писал журналист Роберт Базелл, — пригласила всех исследователей, равно как большинство участников группы, работавшей с Her-2 в „Генинтехе“. Пришли и борцы за права больных: Мэрилин Макгрегор и Боб Ирвин (муж Марти Нельсон) из Сан-Франциско и Фрэнсис Виско из Национальной коалиции по борьбе с раком молочной железы».

Вечер был ясен и красив. «Теплое мерцание закатного солнца над долиной Сан-Фернандо задало тон празднику. Все собравшиеся отмечали небывалый успех. Будет спасено немало женщин, будут сколочены немалые состояния».

И только одного человека не хватало на этом празднике — Дэнниса Сламона. Проведя вечер в обществе онкологов за планированием следующей фазы испытаний герцептина, он сел в свой старенький «ниссан» и уехал домой.

Летом 1990 года, когда герцептин только вступал в первые испытания, еще одно лекарство, нацеленное на конкретный онкоген, начало долгое странствие к клиникам. Разработка именно этого лекарства — от рака к онкогену, от онкогена к целевой терапии — ярче любых других открытий знаменовала собой наступление новой эры в онкологии. Впрочем, для вступления в новую эру онкологам предстояло вернуться к старым наблюдениям — к своеобразной болезни, которую Джон Беннетт назвал «нагноением крови», Вирхов в 1847 году окрестил weißes Blut, а более поздние исследователи — хронический миелоидный лейкоз, или ХМЛ.

Более столетия вирховское «белокровие» существовало на периферии онкологии, но в 1973 году неожиданно заняло в ней центральное место. Исследуя клетки хронического миелоидного лейкоза, Джанет Роули выявила уникальное хромосомное нарушение, общее для всех лейкемических клеток. Эта аномалия, так называемая филадельфийская хромосома, была результатом транслокации, при которой «голова» двадцать второй хромосомы и «хвост» девятой хромосомы сливались, образуя новый ген. Работа Роули наводила на предположение, что клетки ХМЛ обладают явственной и уникальной генетической аномалией — вероятно, первым известным науке человеческим онкогеном.

Наблюдения Роули положили начало долгой охоте за таинственным химерным геном, получаемым при слиянии двадцать второй и девятой хромосом. Природа этого гена выявлялась шаг за шагом на протяжении целого десятилетия. В 1982 году команда голландских исследователей в Амстердаме выделила ген из девятой хромосомы и назвала его abl [44] Сначала abl обнаружили у вирусов, а позднее — в клетках человека, точно так же как это было с ras и src. Ретровирус в очередной раз «похитил» человеческий ген рака и превратился в вирус, вызывающий рак. . В 1984 году, в сотрудничестве с американскими коллегами в Мэриленде эта же группа изолировала партнера abl из двадцать второй хромосомы — ген под названием Bcr. Онкоген, образующийся при слиянии этих двух генов в клетках ХМЛ, получил название Bcr-abl. В 1987 году лаборатория Дэвида Балтимора в Бостоне «сконструировала» мышей, содержащих в клетках крови активированный онкоген Bcr-abl. У таких животных развивалась смертельная, поражающая селезенку лейкемия, которую более века назад Беннетт наблюдал у шотландского рабочего, а Вирхов — у поварихи. Эти данные доказывали, что Bcr-abl вызывает патологическое деление клеток ХМЛ.

Как и в случае любого другого онкогена, интерес исследователей обратился со структуры к функции, а именно — какие действия Bcr-abl вызывают лейкоз. Лаборатории Балтимора и Оуэна Витте исследовали функции аномального онкогена Bcr-abl и обнаружили, что, как и в случае src, продуцируемый им белок является киназой — белком, который прикрепляет фосфатную группу к другим белкам, тем самым запуская каскад клеточных сигналов. В нормальных клетках гены Bcr и abl существуют раздельно и жестко регулируются во время клеточного деления. В клетках же ХМЛ транслокация создает новую химеру — Bcr-abl , продуцирующую гиперактивную киназу. Эта киназа активирует сигнальный путь, заставляющий клетку непрестанно делиться.

В середине 1980-х годов, почти ничего не зная о достижениях молекулярных генетиков в изучении ХМЛ, группа химиков швейцарской фармацевтической компании «Сиба-Гейги» пыталась разработать лекарство, способное ингибировать киназы. Геном человека кодирует около пятисот различных киназ (из которых примерно девяносто относятся к тому же подклассу, что src и Bcr-abl). Каждая киназа присоединяет фосфатную группу к определенному набору клеточных белков. Таким образом, киназы действуют как молекулярный переключатель в клетках — включающий одни сигнальные пути и выключающий другие, что обеспечивает клетке координированный набор внутренних сигналов делиться, сжиматься, двигаться или умереть. Осознав ключевую роль киназ в физиологии клетки, базельская команда «Сиба-Гейги» надеялась открыть лекарство, которое бы могло избирательно активировать или блокировать киназы, тем самым манипулируя клеточными переключателями. Возглавлял группу Алекс Маттер, высокий, сдержанный и язвительный врач-биохимик. В 1986 году к Маттеру присоединился в этой охоте Ник Лайдон, английский биохимик из Лидса.

Химики-фармацевты нередко думают о молекулах в терминах внешностей и поверхностей. Они живут в мире топологии, воображение их касается молекул с тактильной сверхчувствительностью слепого. Если поверхность молекулы ровная, без четко выраженных особенностей, такой белок, как правило, «не поддается воздействию лекарств»: невыразительная, точно у профессионального игрока в покер, топология — плохая мишень для лекарственных препаратов. Но вот если поверхность белка испещрена глубокими расщелинами или карманами, из него может получиться отличная мишень для связывания с другой молекулой, а потому он потенциально «поддается воздействию лекарств».

На счастье, киназы обладают по крайней мере одним глубоким карманом. В 1976 году группа японских исследователей, ищущих яды в морских бактериях, случайно обнаружила вещество под названием стауроспорин — крупную молекулу в форме несимметричного мальтийского креста, связывающуюся с карманом большинства киназ. Стауроспорин ингибировал десятки киназ, и яд из него вышел превосходный, однако как лекарство он никуда не годился, потому что не делал различия между киназами — активными или неактивными, полезными или вредными.