Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

И премарин, и ДЭС изначально позиционировались волшебными эликсирами, избавляющими от менопаузы. Однако для Хаггинса существование синтетических эстрогенов значило совсем иное применение: он вводил их больным, чтобы превратить мужское тело в «женское» и остановить выработку тестостерона у пациентов с раком простаты. Хаггинс окрестил этот метод «химической кастрацией». Эффект оказался ошеломительным. Как и в случае хирургической кастрации, после химической кастрации при помощи женских гормонов пациенты с агрессивными формами рака простаты стремительно откликались на лечение, причем зачастую — с минимальными побочными эффектами. Больше всего мужчины жаловались на «приливы», как у женщин при менопаузе. Окончательно вылечить рак простаты таким образом не удавалось: у пациентов неизменно случались рецидивы, рак приобретал устойчивость к гормональной терапии. Однако ремиссии, зачастую растягивавшиеся на несколько месяцев, доказывали, что гормональные манипуляции могут подавлять зависимый от гормонов рак. Для того чтобы вызвать ремиссию, не требовалось никаких сильнодействующих неизбирательных ядов (как, например, цисплатин или азотистый иприт).

Если рак простаты можно почти окончательно задавить лишением тестостерона, то возможно ли применять гормональную депривацию для подавления других гормональнозависимых раков? Напрашивался по крайней мере один очевидный кандидат — рак молочной железы. В конце 1890-х годов предприимчивый шотландский хирург по имени Джон Битсон, пытаясь изобрести новый хирургический подход к лечению рака молочной железы, услышал от пастухов, что удаление яичников у коров влияло на их способность давать молоко и сильно сказывалось на состоянии вымени. Битсон не понимал основы этого явления (Дойси еще не открыл эстроген, женский гормон, вырабатываемый яичниками), однако, заинтригованный необъяснимой связью между молочной железой и яичниками, удалил яичники трем женщинам с раком молочной железы.

В эпоху, когда о гормональной циркуляции между яичниками и молочной железой не знали, подобное решение сочли неортодоксальным и безумным — все равно что вырезать легкие для лечения расстройства мозга. Однако, к изумлению Битсона, у всех трех пациенток наблюдался заметный ответ на удаление яичников: опухоли молочной железы уменьшились в размере. Лондонские хирурги попробовали повторить опыт Битсона на большей группе женщин, и результаты оказались разнообразнее: положительная динамика наблюдалась лишь у двух третей пациенток.

Такая непредсказуемость результата озадачивала физиологов девятнадцатого века. «Невозможно сказать наперед, принесет ли операция какую-либо пользу или нет, эффект совершенно не определен», — писал один хирург в 1902 году. Каким образом хирургическое удаление органа, расположенного так далеко от опухоли, влияет на развитие рака? И почему ответ выражен лишь у части больных? Это явление напомнило о давно забытой загадочной гуморальной жидкости — Галеновой черной желчи. Отчего этот телесный сок активен только у части пациенток с раком молочной железы?

Через тридцать лет Дойси открыл эстроген, тем самым дав частичный ответ на первый вопрос. Эстроген — главный гормон, вырабатываемый яичниками. Подобно тому как тестостерон в норме жизненно важен для простаты, так и эстроген необходим для поддержки и роста молочной железы. Но подстегивает ли вырабатываемый яичниками эстроген еще и рак молочной железы? Если так, то как разрешить загадку Битсона: почему после удаления яичников в одних случаях опухоли молочной железы уменьшаются, а в других не наблюдается никакого ответа?

В середине 1960-х годов Элвуд Дженсен, молодой химик из Чикаго, работавший к тесном содружестве с Хаггинсом, подошел к решению этой загадки вплотную. Свои исследования Дженсен начал не с раковых клеток, а с нормальной физиологии эстрогена. Гормоны обычно работают за счет связывания с рецепторами клеток-мишеней, однако рецептор стероидного гормона эстрогена до сих пор обнаружить не удалось. В 1968 году, используя помеченную радиоактивной меткой версию гормона, Дженсен отыскал этот рецептор — молекулу, ответственную за связывание эстрогена и передачу его сигнала клетке.

В следующую очередь Дженсен задался вопросом: а обладают ли этим эстрогеновым рецептором (ЭР) раковые клетки молочной железы? Неожиданно выяснилось, что некоторые обладают, а некоторые — нет. Опухоли молочной железы можно было разделить на два типа: клетки первого типа вырабатывали высокий уровень этого рецептора, а клетки второго — низкий уровень. То есть опухоль могла быть ЭР-положительной или ЭР-отрицательной.

Наблюдения Дженсена предлагали ключ к разгадке загадки Битсона. Возможно, заметное разнообразие реакций опухолей молочной железы на удаление яичников зависело от того, вырабатывали ли клетки конкретной опухоли рецептор эстрогена. ЭР-положительные опухоли, обладающие рецептором, сохраняли прежний «эстрогеновый голод». ЭР-отрицательные опухоли избавились как от рецептора, так и от гормональной зависимости. Дженсен предположил: ЭР-положительные опухоли реагировали на операции Битсона, а отрицательные не проявляли никакой реакции.

Проще всего доказать эту теорию можно было бы, запустив эксперимент — выполнить операцию Битсона на женщинах с ЭР-положительными и ЭР-отрицательными опухолями и посмотреть, позволяет ли наличие или отсутствие рецептора в клетках предсказать результат, — но к тому времени хирургические операции вышли из моды. Вдобавок удаление яичников вызывает множество неприятных побочных эффектов, например остеопороз. Альтернатива состояла в применении фармакологических средств для подавления работы эстрогена — женском варианте химической кастрации по методу Хаггинса.

Однако у Дженсена не было подходящего лекарства. Тестостерон не сработал, а никакого синтетического «антиэстрогена» в производстве и разработках не существовало. Захваченные одержимой погоней за лекарствами от менопаузы и новыми контрацептивными средствами на основе синтетического эстрогена, фармацевтические компании забросили разработки антиэстрогена. Не интересовал он и онкологов. В эпоху, завороженную гипнотическими посулами цитотоксической химиотерапии, как говорил Дженсен, «никто не пылал энтузиазмом по поводу развития эндокринной (гормональной) терапии для лечения рака. Комбинативная химиотерапия считалась более успешным подходом в лечении не только рака молочной железы, но и прочих солидных опухолей». Разработки антиэстрогена, антагониста сказочного эликсира женской юности, повсеместно считались напрасной тратой времени, денег и сил.