Шон Кэрролл - Закон «джунглей»

В начале 1972 г. она обнаружила нечто необычное в клетках двух пациентов, страдающих острой миелоидной лейкемией: казалось, что фрагменты двух разных хромосом (8-й и 21-й) оторвались от них и поменялись местами. Такое явление называлось транслокацией , и тот факт, что одинаковая перестановка произошла у двух пациентов с одинаковым типом рака, был поразителен.

Тогда уже было хорошо известно, что в раковых клетках есть лишние хромосомы или каких-то хромосом недостает. Но более внимательный осмотр показал, что многие виды раковых клеток довольно сильно отличаются друг от друга. Поскольку в них не прослеживались какие-либо устойчивые закономерности, хромосомные аберрации обычно считались следствием, а не причиной рака. Действительно, идея о том, что у рака могут быть конкретные генетические причины, не получила широкого признания. Когда в 1966 г. Пейтон Роус получил Нобелевскую премию за открытие вируса, вызывавшего рак у кур, он заявил: «Существует мнение, что онкогены (гены, вызывающие рак) вызывают изменения в генах клеток… но многочисленные факты, рассматриваемые в комплексе, решительно исключают такую гипотезу».

Роули воодушевилась. Возможно, те самые изменения, которые она наблюдала в хромосомах двоих пациентов с лейкемией, могли быть причиной заболевания? Она написала об этом короткую статью и отправила ее в ведущее издание New England Journal of Medicine («Медицинский журнал Новой Англии»). Статью не приняли. Когда Джанет попыталась выяснить почему, ей ответили, что открытие было сочтено «незначительным». Тогда она отправила работу в малоизвестный французский журнал Annales de Génétique («Анналы генетики»), где ее опубликовали.

Вскоре после этого Роули стала изучать клетки пациентов, страдавших другим видом рака – хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ). Работая дома в «свободные» дни, она исследовала особенности их хромосом. Фотографировала окрашенные препараты, вырезала из снимков отдельные хромосомы, наклеивала их на макулатурной бумаге и раскладывала прямо на обеденном столе. Хромосомы существуют парами, многие из них соединены в центральной части двумя длинными «плечами», направленными вверх и вниз. Мальчишки поддразнивали мать, что та играет с бумажными куклами.

За много лет до этого двое исследователей из Филадельфии обнаружили, что в некоторых клетках у пациентов с ХМЛ 22-я хромосома до странности маленькая. Такую хромосому назвали «филадельфийской». Когда Роули внимательно рассмотрела клетки ХМЛ, применив новые методы окрашивания, она обнаружила, что 9-я хромосома в трех образцах длиннее, чем должна быть. На самом деле, недостающая часть 22-й хромосомы путем транслокации попадала в 9-ю хромосому. Таким образом, генетическая информация в клетках ХМЛ на самом деле не отсутствовала, как полагали ранее, она просто находилась не в том месте (рис. 5.2).

Имея на руках три независимых случая транслокации 9-й и 22-й хромосом, исследовательница отправила отчет о своих находках в Nature , ведущий международный научный журнал. Редакторы отвергли статью на том основании, что транслокация могла быть лишь проявлением нормальной изменчивости в человеческой популяции.

Тем временем Роули исследовала хромосомы других клеток из образцов крови пациентов: в этих клетках оказалось по 46 нормальных хромосом. Транслокация была специфична именно для раковых клеток. Более того, Роули обнаружила еще несколько независимых случаев – всего девять – такой же транслокации у пациентов с ХМЛ. Эта аномалия не могла быть совпадением. Дополнительные данные убедили редколлегию, и журнал Nature все-таки опубликовал статью летом 1973 г.

Рис. 5.2

Изменения хромосом при лейкемии. Джанет Дэвисон Роули заметила, что в клетках больных хроническим миелоидным лейкозом 22-я хромосома не слишком маленькая, просто ее кончик попадает в 9-ю хромосому

Иллюстрация воспроизведена с разрешения Рут Мак-Киннон (Ruth Mac-Kinnon) http://scifundchallenge.org/firesidescience/2013/11/11/philadephia-the-birthplace-of-cancer-genetics/

Открытые Роули хромосомные изменения при двух типах лейкемии, специфичные, но все-таки разные, были серьезными доказательствами в пользу того, что по крайней мере некоторые виды рака обусловлены конкретными, возможно, уникальными генетическими мутациями. Обнаруженные ею транслокации ставили массу вопросов. Существуют ли другие подобные транслокации? Как они провоцируют рак? Эти вопросы не давали Роули покоя. Внезапно ее «приработок» стал самой интересной частью жизни. В нарушение ее давних планов и к ее собственному удивлению, карьера и исследования переместились с периферии в самый центр ее жизни, когда самой Роули было уже 48. Она стала ездить в лабораторию на велосипеде, работая по пять дней в неделю.

Вскоре Роули обнаружила другую транслокацию – между 15-й и 17-й хромосомами, – характерную для острого промиелоцитарного лейкоза. Другая исследовательская группа открыла транслокацию при лимфоме Бёркитта.

Транслокация означает, что воедино сливаются два фрагмента ДНК, которые ранее не были смежными. Роули подозревала, что новое наложение двух генов должно быть важнейшим фактором возникновения рака. Но в середине и конце 1970-х геном человека (ДНК всех 23 хромосом, где содержатся все наши гены) был настоящей terra incognita . Выявить гены, вовлеченные в процесс, а тем более понять, как их транслокация вызывает рак, казалось практически невозможным. Так было до тех пор, пока не случились удивительные открытия, связанные с совершенно иным направлением исследований.

Если влияние хромосомных изменений на возникновение рака вызывало скепсис, причем немалый, то роль вирусов в этом процессе казалась еще более сомнительной. В 1910 г. ученый Пейтон Роус из Института Рокфеллера обнаружил вирус, способный вызывать саркому у кур. Однако это открытие было воспринято очень скептически, да и самому ученому оставалось лишь утверждать, что онкогенный вирус действительно существует, поэтому он забросил это направление исследований. Вернуться к нему удалось лишь десятилетия спустя, когда оказалось возможно рассмотреть вирус в мощный электронный микроскоп, а у животных были выделены другие онкогенные вирусы. Только тогда существование таких вирусов стало общепризнанным. Итак, между открытием Роуса и присуждением Нобелевской премии за него прошло 56 лет. Но поскольку у человека такие вирусы обнаружены не были, их роль в заболеваемости людей оставалась в лучшем случае неясной.

Тем не менее существование онкогенных вирусов у животных давало потенциально важные подсказки о том, каковы закономерности развития рака. Одно из основных преимуществ, связанных с изучением таких вирусов, как RSV (вирус саркомы Роуса), заключалось в их простоте. У RSV было всего несколько генов, и возникал вопрос: какие из них вызывают рак?