Артем Благодатский - Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

В этой главе мы рассмотрим хроническое воспаление, связанное со старением. По-английски оно называется inflammaging, от слов inflammation (воспаление) и aging (старение). Можно также называть его возрастным воспалением.

Само понятие «инфламмейджинг» ввел в 2000 году Клаудио Франчески. И сегодня, спустя 20 лет, без упоминания этого феномена не обходится практически ни одна серьезная геронтологическая работа.

Сам Франчески объяснял возрастное воспаление эволюционными процессами: раньше на протяжении миллионов лет активная иммунная система помогала нашим далеким предкам противостоять инфекциям. Современные же люди, помимо иммунитета, имеют мощный арсенал средств для борьбы с патогенами. Развитие медицины позволило существенно продлить нам жизнь. И, по мнению авторов, «благотворное влияние иммунной системы, направленное на нейтрализацию вредных агентов на ранних этапах жизни, становится вредным на поздних этапах, в период, не предусмотренный эволюцией» 1.

Дело в том, что иммунитет тоже стареет. В определенный период нашей жизни работа иммунной системы, направленная на обнаружение и устранение угроз, слаженна и упорядоченна. Но с возрастом система расстраивается и начинает не защищать, а медленно и постепенно нас разрушать. Что же делает возрастное воспаление столь системным и неотвратимым? Какова его связь с другими ключевыми механизмами старения?

В этой книге мы много будем говорить о порочных кругах, возникающих в организме на самых разных уровнях. И история про возрастное воспаление здесь будет очень показательной.

В бытовом смысле каждый из нас представляет, что такое воспаление. Это универсальный ответ на повреждение тканей или действие патогена. Припухлость, покраснение, боль, повышение температуры и нарушение функции – вот пять основных признаков воспаленного органа, которые выделяли еще древние римляне 2.

Воспаление – один из самых распространенных патологических синдромов. Цистит, нефрит, отит, дерматит, менингит и еще десятки подобных наименований – все это воспалительные заболевания. Возьмите латинское название любого органа, добавьте к нему суффикс «-ит», и получите соответствующее воспаление. Для чего же нам исходно нужен этот малоприятный и зачастую разрушительный для организма процесс? Каковы его движущие силы?

Главная функция воспаления – локализовать и устранить исходную причину повреждения, удалить умирающие клетки и ткани и инициировать их восстановление.

При воспалении усиливается локальное кровообращение и возникает отек. С повышенным током крови к месту повреждения стекаются клетки иммунной системы. Вместе с жидкостью они проникают в поврежденные ткани и там делают все возможное, чтобы ограничить и уничтожить источник повреждений.

Рассмотрим стадии воспаления и механизмы его возникновения в упрощенной форме на примере кожи (рис. 1).

Рисунок 1.Процесс воспаления.

Рисунок 1, как мы уже говорили, – это упрощенная схема. Ведь тучные клетки продуцируют не только гистамин. Гистамин же вызывает не только расширение сосудов. Но в целом это иллюстрация стандартного воспалительного каскада: в пораженной области есть клетки, которые в состоянии отреагировать (это как раз тучные клетки, базофилы и некоторые другие), рецепторы на их поверхности распознают врага, включают сигнализацию (или, как говорят биологи, активизируются воспалительные сигнальные пути). Затем все те же клетки выделяют наружу регуляторы (медиаторы) воспаления, чтобы призвать специалистов – иммунные клетки 3.

Воспаление – это весь процесс, от активации сигнализации до прихода спецслужб. Точнее, до их ухода, ведь необходимо, чтобы воспаление не только началось, но и успешно завершилось.

Чтобы понять, что делает воспаление хроническим, важно знать, как работают те самые воспалительные сигнальные пути и медиаторы воспаления, не они ли портят нам жизнь. Разберем реакцию тучной клетки чуть подробнее (рис. 2). Что именно заставляет ее выбрасывать гистамин и другие цитокины и запускать воспаление?

На поверхности клеток находится множество белков-рецепторов. Часть из них может работать очень специфично и распознавать что-то свое.

Чего только ни находится вокруг клеток, но нас больше всего интересуют PAMP и DAMP. PAMP (pathogen associated molecular patterns) – это обрывки патогенов, например компоненты клеточных стенок бактерий или липополисахариды. А DAMP (damage associated molecular patterns) – это обрывки наших собственных клеток. И для разных DAMP и разных PAMP могут быть разные рецепторы.

Кстати, так как внутри клеток есть множество органелл со своей собственной мембраной (митохондрии, ядро и эндоплазматический ретикулум (ЭПР)), то именно они часто появляются в межклеточном пространстве в случае физического разрушения клеток. Это как раз хороший пример DAMP.

Рецепторы на клетках иммунной системы взаимодействуют со своей мишенью и изменяют конформацию и/или подвергаются химическим модификациям (например, фосфорилированию). Эти изменения запускают цепь последовательных белок-белковых взаимодействий и химических реакций уже по другую сторону клеточной мембраны, в цитоплазме. Подобные цепи молекулярных и биохимических взаимодействий начинаются с рецептора и заканчиваются, как правило, в ядре экспрессией конкретных генов, влияющих на поведение клетки. Все вместе это называется сигнальными каскадами, или сигнальными путями. Примерами таких путей могут быть пути NF-kB, MAPK или FOXO, регулирующие большинство воспалительных процессов.

Активация воспалительных сигнальных путей приводит к тому, что клетки выделяют во внешнюю среду сигнальные молекулы – гистамин и другие цитокины. Они, в свою очередь, улавливаются рецепторами клеток иммунной системы, что приводит к их миграции в очаг воспаления и активации. Так, гранулоциты высвобождают цитоплазматические гранулы с антимикробными веществами и секретируемыми медиаторами воспаления и помогают макрофагам и нейтрофилам заниматься фагоцитозом образующегося клеточного мусора.

Рисунок 2.Пример запуска воспалительной реакции через толл-подобные рецепторы (TLR) и связанные с ними сигнальные пути. TLR (обозначены разным цветом, так как специфичны к разным PAMP и DAMP) связывают PAMP и DAMP на внешней стороне мембраны. Впячивание мембраны и образование пузырька-эндосомы активируют в цитоплазме белки-посредники, передающие сигнал через другие белки-посредники (TRAF6, MAPK) к белкам-факторам транскрипции (NF-kB, AP-1, IRF3), которые, в свою очередь, запускают в ядре экспрессию воспалительных цитокинов и интерферонов, выделяемых клеткой наружу для привлечения и активации клеток иммунной системы 3.