Алексей Фитин - Единая теория старения человека и животных. Биоэнергетическая концепция Старения как болезни

Во-вторых, даже единичные свободные радикалы, достигшие митохондрий соседней здоровой клетки, способны включиться в нормальную работу их дыхательных цепей благодаря химической реакции с Коэнзимом Q, 50-кратный избыток которого по отношению к иным переносчикам электронов (цитохромам, ферредоксинам и дегидрогеназам) присутствует во внутренней мембране митохондрий и который свободно диффундирует в мембране.

2. Активизация вредного для окружающих тканей и для организма в целом неупорядоченного процесса гибели клетки – некроза в условиях глубокой или продолжительной гипоксии. Срыв апоптоза в некроз обусловлен дефицитом кислорода а, следовательно, и дефицитом свободной энергии в виде АТФ и НАД(Ф)Н, необходимых для доведения до логического конца энергозависимого процесса – апоптоза.

3. Воспаление и аутоиммунные заболевания. Одним из последних субстратов не доступных протеазам, участвующим в апоптозе являются трансмембранные белки плазматической мембраны. Эти белки присутствуют в апоптических тельцах – конечных продуктах апоптоза которые успешно захватываются клетками и перевариваются лизосомальными ферментами клеток иммунной системы. Прерывание этой последовательности событий в условиях гипоксии приводит к появлению трансмембранных белков в крови и к воспалению. Выработка антител одновременно на внешние и на внутриклеточные эпитопы таких белков вероятно и приводит к аутоиммунным заболеваниям, сопровождаемым воспалением.

Часть этих белков возможно выполняет роль анкерных креплений, то есть устройств по механическому закреплению контактов нейрона и его протяжённых отростков с соседними клетками, имеющими в своих мембранах аналогичные белки, внешние водорастворимые фрагменты которых образуют прочные изологические димеры с аналогичными фрагментами белков соседних клеток. После гибели нейрона и срабатывания специфической протеазы, отщепляющей внешние фрагменты этих белков, последние образуют плотно упакованный и плохо метаболизируемый конгломерат – бета-амилоид, накапливающийся в тканях стареющего организма.

Выполнять роль анкерных креплений трансмембранный белок-предшественник бета амилоида мог бы только в том случае если его внутриклеточная часть была связана (заякорена) с полимерными белками цитоскелета. Кандидатом на такой полимерный белок, образующий микротрубочки является тубулин. Одновременно с появлением внеклеточных отложений бета амилоида при дегенерации нейронов и их отростков, регистрируется внутриклеточное отложение агрегатов тау-белка, ассоциированного с микротрубочками. Одновременное появление внутриклеточных и внеклеточных белковых агрегатов при дегенерации нейронов возможно является итогом деградации единой системы, фиксирующей протяжённые нервные отростки при прохождении ими тканей.

4. Избирательное и обратимое притормаживание метаболизма ряда клеток организма в условиях гипоксии – механизмы экономии кислорода (АМФ-зависимая протеин киназа; АТФ-зависимые калиевые каналы; обратимое торможение дыхания митохондрий радикалом *NO, с образованием нитрозилированных гемов цитохромов дыхательной цепи, не сопровождаемое апоптозом). Более подробно об этом во второй части обзора.

5. Отравление клеток в связи со снижением активности энергозависимых реакций по их детоксикации и детоксикации организма в целом: – снижение активности цитохрома Р450 (НАДФН-зависимого), осуществляющего окислительное гидроксилирование ксенобиотиков – реакции, стоящей в начале многочисленных путей детоксикации клетки; – снижение активности гликопротеида клеточной мембраны Gp170 – АТФ-гидролазы, энергозависимо удаляющей из клетки патогены органической природы небольшой молекулярной массы; – снижение детоксикационной функции митохондрий, в связи с их гибелью, обусловленной концентрированием в митохондриях ряда органов (печень), токсичных метаболитов и ксенобиотиков за счёт энергии разности электрохимических потенциалов иона водорода на внутренней мембране митохондрий, с последующим слиянием митохондрий с лизосомами в процессе аутофагии. Митохондрии, занимающие до 30 % объёма клеток являются самыми мощными системами детоксикации, очищающими цитоплазму от большого перечня патогенных факторов химической и биологической природы, предотвращая тем самым химическую модификацию многообразных ферментов цитоплазмы ксенобиотиками, понижая тем самым вероятность наступления метаболического хаоса.

6. Снижение фосфатного потенциала клеток в условиях гипоксии приводит к качественным и к количественным изменениям активности гормональных систем каскадной регуляции метаболизма, построенных на нуклеотидах и их производных (АТФ, ГТФ, АМФ, цикло АМФ, цикло-ГМФ), а также на регуляторных ферментах: аденилат циклазах, гуанилат циклазах и АТФ-зависимых протеин киназах.

7. Качественные изменения систем нервной регуляции метаболизма: – снижение величины потенциала клеточной мембраны, приводит к проблеме генерации и распространения потенциала действия; – снижение соотношения гуаниновых нуклеотидов (ГТФ\ГДФ) приводит к существенным проблемам в синаптической передаче нервного импульса с участием G-белков, энергозависимо удаляющих с рецептора прочно связанный нейромедиатор за счёт энергии гидролиза ГТФ, выключая тем самым сигнал (решение проблемы соотношения селективности и оперативности в механизме синаптической передачи сигнала).

Всё перечисленное свидетельствует о гипоксии как о ведущем патогенном факторе болезни старения.

В этом разделе рассматривается последовательность событий связанных сетью причинно-следственных связей и представляющих собой патогенез болезни старения: – гипоксия; – снижение скорости образования носителей свободной энергии (АТФ и НАД(Ф)Н); – дегенерация чувствительных нервных окончаний ВНС; – необратимая активация работы эфферентной части дуги безусловного рефлекса; – истощение и дегенерация эфферентной части дуги безусловного рефлекса; – переключение регуляции клеточного метаболизма и адаптации с ВНС на менее эффективную и медленно действующую эндокринную систему; – утрата клетками денервированной периферии дифференцированных свойств и приобретение ими свойств недифференцированных клеток – способности к пролиферации и к миграции.

В локальных областях органов, тканей или кровеносных сосудов, перечисленные этапы патогенеза находятся на разных стадиях развития, в связи с чем в каждом органе или ткани одновременно реализуются все этапы патогенеза старения. Рассматриваются основные патологические последствия каждого из перечисленных этапов патогенеза и их проявления в пролиферативно-дегенеративных заболеваниях старческого возраста.