Станислав Галактионов - Биологически активные

Пример, впрочем, не самый удачный, потому что, строго говоря, никакого инсулина в готовом виде эта клетка не производит. Молекула инсулина, как упоминалось, состоит из двух цепей: более короткой А и более длинной В ; в животном же организме сначала синтезируется проинсулин – единственная цепь, N -концевая последовательность которой представляет собой B -цепь, C -концевая – A -цепь, а между ними расположен соединительный фрагмент, который впоследствии выщепляется.

Для получения инсулина с использованием методов генетической инженерии были использованы два подхода. Первый предполагал синтез все же проинсулина (или сходного белка, содержащего вместо C -пептида иную аминокислотную последовательность) и последующую его конверсию в инсулин химическим путем. Второй подход базировался на получении отдельно A - и B -цепей и «сборку» из них молекулы инсулина; именно такая схема использована для получения упоминающегося коммерческого препарата. И в том и в другом случае необходимо преодолеть весьма значительные трудности, которые, впрочем, уже не имеют отношения к собственно генетической инженерии.

Инсулин, как упоминалось, был первым белковым гормоном, первым белком вообще, который стали получать в коммерческих целях методами генетической инженерии.

Следовало бы, возможно, сказать – лишь первым. В настоящее время налажено или налаживается промышленное производство этими методами таких препаратов, как интерфероны, различные белковые гормоны (например, гормон роста), некоторые ферменты.

А в не очень отдаленной перспективе специалисты видят чудеса, способные повергнуть в шоковое состояние даже самых невежественных писателей-фантастов, которые привыкли потрясать читателей своих всяческими невероятностями. Разница в том, что посулы «генетических инженеров» большей частью будут реализованы, причем гораздо быстрее, чем это кажется посторонним при первом знакомстве с ними.

Для возникновения эндокринологии как самостоятельной отрасли биологической науки достаточно было установить сам факт существования механизма регуляции жизненных процессов описанного выше типа: вещество, выделяемое органом А , попадая с кровью в орган Б , вызывает некую реакцию. Поле деятельности новой научной дисциплины оказалось обширнейшим: с одной стороны, один за другим открывались новые гормоны, с другой – исследователи настойчиво пытались понять, каким же образом реализуется такой вот механизм «дистанционного» (как сказали бы, возможно, сейчас) управления?

Почему это самое вещество из органа А действует именно на орган Б , спокойно минуя органы В , Г , Д и все прочие, попадающиеся ему на пути следования с кровотоком? И почему, попадая в орган Б , оно вызывает именно такую реакцию, а не какую-нибудь другую?

Принципиальный ответ на оба поставленных выше вопроса был, впрочем, получен довольно скоро. В органах, управляемых данным гормоном, есть определенные центры взаимодействия, с которыми гормон может образовывать комплекс. Образование же такого комплекса инициирует развитие требуемой реакции через цепочку промежуточных звеньев – различных внутриклеточных реакций. В клетках других органов такие центры связывания и сопряженные с ними механизмы запуска ответной реакции отсутствуют, потому-то и действуют гормоны весьма избирательно на один орган (или, во всяком случае, на ограниченное их количество). Такие органы принято называть органами-мишенями, а центры взаимодействия, через которые гормон вызывает реакцию, – рецепторами этого гормона.

Как говорилось, термин «рецептор» использовал еще Эрлих, правда, в несколько более широкой трактовке. В настоящее время так называют в принципе лишь те центры связывания биологически активных соединений, которые являются элементами системы химической регуляции в организме. Впрочем, никакой точной формулировки, определяющей этот термин сегодня, нет, хотя попытки ее создания предпринимались не раз. Приведем результаты двух из них: они принадлежат виднейшим современным специалистам в области теории рецепторов и тем не менее удачными быть признаны не могут.

Д.Р. Вод: «Многие химические агенты обладают следующими четырьмя признаками: 1) они действуют в низких (микромолярных) концентрациях; 2) их активность в сильной мере зависит от изменений в химической структуре; 3) их активность может подавляться селективными антагонистами; 4) активность антагонистов также сильно зависит от изменений в химической структуре. Все эти признаки указывают на то, что в ткани имеет место специфическая реакция между данным агентом и специализированным центром связывания (рецептором)».

В этом определении использован не встречавшийся у нас ранее термин «антагонист». Здесь имеется в виду так называемый конкурентный антагонист – вещество, способное образовывать с рецептором прочный комплекс, однако не вызывающее в результате ожидаемой реакции. Занимая же рецептор, оно не допускает связывания с ним настоящего биорегулятора, тем самым блокируя или ослабляя реакцию органа-мишени на него. Отметим, что обычно антагонисты получаются незначительной модификацией молекулы природного биорегулятора: часто достаточно удаления одной-единственной функциональной группы; это, кстати, хороший пример, иллюстрирующий смысл пункта 2 в приведенной цитате.

Очевидно, что воспользоваться определением, данным Водом, на практике довольно непросто.

Условие 1 – действие в низких концентрациях – является необходимым, но недостаточным; в конце концов, тот же цианистый калий действует в микромолярных концентрациях. Далее, если мы хотим определить, являются ли центры связывания некоторого вещества рецепторами или нет, нам нужно получить каким-то образом соединение-антагонист, что зачастую весьма и весьма сложно. А главное, в принципе процесс связывания любого вещества любыми центрами взаимодействия можно подавить добавлением другого вещества, также способного связываться этими центрами. Если биологический эффект в обоих случаях будет выражен в разной степени – условие 3 можно считать выполненным.

Обратимся теперь к другому определению, принадлежащему П. Куатреказасу, им перечисляются пять основных признаков рецепторов:

«Первый: взаимодействие биорегулятора с рецептором должно отвечать требованиям определенной пространственной и структурной специфичности. Второй: количество связывающих мест должно быть ограниченным, и, следовательно, связывающие места должны быть насыщаемыми. Третий: связывание биорегулятора должно иметь тканевую специфичность, соответствующую его биологической специфичности. Четвертый: связывающие места должны обладать высоким сродством к гормону, а их концентрация должна соответствовать физиологической концентрации гормона. Пятый: связывание биорегулятора с рецептором должно быть обратимым».