Станислав Галактионов - Биологически активные

По счастью, в составлении подобных словарей нет нужды, хотя отмеченная особенность рассмотренного языка описания химических структур создает немалые трудности при его использовании в процедурах прогнозирования биологической активности химических соединений по их формуле.

Их разработано очень много, этих процедур, и сами авторы обычно признают, что все они весьма, весьма далеки от совершенства. При этом имеются в виду два обстоятельства: сравнительно невысокая надежность получаемых предсказаний и чисто эмпирический характер, отсутствие в применяемых алгоритмах явных представлений о конкретных молекулярных механизмах, лежащих в основе того или иного вида биологической активности.

В третьей главе были, правда, вкратце рассмотрены подходы, базирующиеся именно на таких представлениях, изучающие требования, предъявляемые рецептором к пространственной структуре молекулы биологически активного соединения, взаимодействие отдельных функциональных групп рецептора и биорегулятора и т.п. Однако работы этого направления лишь самые, самые первые ласточки. Они касаются очень немногих, очень узких групп аналогов природных биорегуляторов, для которых в силу благоприятного стечения обстоятельств вообще оказалось возможным применение таких аналитических приемов (как говорят: «ищем не там, где потеряли, а там, где светло»). Да и надежность получаемых при этом оценок также далеко не стопроцентная.

Область применения эмпирических процедур анализа связи «структура – активность» (или, как часто говорят, структурно-функциональных отношений) – вещества сравнительно простые, состоящие из десятков атомов. Это и понятно, поскольку все такие процедуры – вероятностные, основанные на соотнесении каких-то характерных признаков молекулы, степени выраженности ее биологической активности в какой-то тестовой системе. Чем крупнее молекула, тем большим числом признаков она характеризуется. Значительная их часть окажется при этом несущественной с точки зрения наличия или отсутствия данного вида биологической активности, а для выявления в этой ситуации немногих существенных признаков нужны данные об активности очень большого числа сходных по структуре молекул. На самом деле все обстоит как раз наоборот: сведений, относящихся к более сложным молекулам, относительно мало, хотя бы потому просто, что их труднее синтезировать.

Впрочем, это уже начался разговор о сути методов анализа связи «структура – активность».

Для реализации подавляющего большинства таких методов необходимо, однако, решить еще одну техническую проблему: создать банки данных по биологическим активностям химических соединений. Это наиболее сложная часть подготовительного этапа, очень трудоемкая и дорогостоящая. Нужно «перевести» на принятые языки сведения о структуре вещества, его биологической активности, для многих процедур требуются еще и данные о физико-химических свойствах. Все эти данные вводятся в память ЭВМ; для организации их размещения и последующего извлечения для обработки создаются специальные пакеты программ.

Из-за огромного объема связанных с этим работ часто ограничиваются созданием узкоспециализированного банка данных, ориентированного на решение определенного класса частных задач; в последнее время, однако, предприняты успешные попытки создания более универсальных банков данных. Это очень сложно организованные службы (обычно международные), занятые обработкой существующей и сбором постоянно поступающей новой информации о биологической активности химических соединений.

Но, допустим, все эти, в сущности, технические трудности позади. Решены все языковые проблемы, создан банк данных, можно приступать наконец к анализу связи «структура– активность».

Наиболее универсальные подходы к решению задач подобного рода базируются на теории распознавания образов.

Предположим, идете вы по осеннему лесу, помахивая корзиной, в которой лежат две-три сыроежки, и жадно шарите взором по траве. Стоп – шляпка! Наклонившись, срезали. Осмотрели – типичная свинушка. Как вам удалось это установить? Все очень просто, ответит специалист по теории распознавания образов. Каждый гриб можно описать с помощью некоторого набора признаков: пластинчатый или губчатый, цвет шляпки, форма шляпки и ножки, глянцевитая или матовая поверхность, цвет «мяса» и т.п. Обучаясь различению грибов, вы рассматривали представителей различных их видов, причем знающий человек («учитель») вам говорил: вот это, мол, подберезовик, то – волнушка, а вон то – опенок. Иногда он специально указывал на какой-то отличительный признак – скажем, характерным образом подогнутые края шляпки, иногда вы просто полагались на зрительную память. Таким образом, вы вырабатывали для себя решающее правило, с помощью которого теперь уже без помощи учителя сумеете определить вид вновь найденного гриба, то есть отнести его к соответствующему классу подлежащих распознаванию объектов.

Не всегда вы сможете это правило сформулировать вполне четко. Есть признаки, совершенно однозначно определяющие вид (скажем, белые бородавки на ярко-красной шляпке), присущие многим видам (выпуклая форма шляпки) или практически бесполезные при определении вида (размер). Некоторые комбинации признаков, характерных для данного вида, мы часто воспринимаем «на глаз», и если нас спросят, почему мы решили, что это именно опенок, а не шампиньон или (чур, чур!) бледная поганка, объяснить будет трудно, хотя, положив рядом опенок и шампиньон, мы в конце концов сможем указать вполне конкретные различия в отдельных признаках или их комбинациях. Это – так называемая задача обучения распознаванию образов. Если же вы, к примеру, попали на обитаемый остров, где произрастают разные виды грибов, то, будучи человеком наблюдательным, рано или поздно сами создали бы для себя определенную их классификацию (таксономию), необязательно, конечно, совпадающую с общепринятой научной. Это случай так называемого самообучения.

Если описание объекта можно легко формализовать – например, в качестве признаков используются числа, наличие или отсутствие какого-либо элемента и т.п. – почему бы не поручить задачу распознавания вычислительной машине?

Пусть, для простоты, признаков только два, и оба – числа. Например, имеются результаты обследования ребятишек в детском саду; выяснилось, до скольких ребенок умеет считать (признак a ) и измерялся его рост (признак b ). Представим графически данные, относящиеся к двум группам, старшей и младшей, откладывая по оси абсцисс признак a , а по оси ординат – признак b , так что каждому объекту (ребенку) будет соответствовать точка. Окончив эту работу, мы убедимся, что точки располагаются на графике двумя «роями» – один поближе к началу координат, другой – подальше от него; если же при построении мы наносили разными цветами точки, соответствующие объектам младшей (зеленые) и старшей (красные) групп, мы обнаружим, что совершенно очевидно первый рой образован почти исключительно зелеными точками, второй – красными.