Джон Тёрни - Я – суперорганизм! Человек и его микробиом

Основная работа по изучению состава микробных популяций кишечника в зависимости от того, что человек (или мышь) ест, заключалась в выяснении того, как микробы влияют на ожирение (я коснусь этой проблемы в главе 8). Однако продолжается и более глубокий анализ данных проекта «Микробиом человека», предоставляющий новые подтверждения того, что микробиомы всех участков нашего тела, вероятно, существуют лишь в немногих широко распространенных состояниях, а все типичные кластеры микробных типов (свойственные кишечнику, рту, вагине и т. п.) можно обнаружить у здорового человека, имеющего эти органы. В интригующей статье, опубликованной группой ученых Мичиганского университета, перечислены все эти микробные типы, выявленные на основе анализа проб в рамках проекта «Микробиом человека» [56]. Как заявляет один из соавторов, Патрик Шлосс, удалось лишний раз подтвердить, что «не существует какого-то одного здорового человеческого микробиома». Обнаружены довольно таинственные корреляции, например, между составом микрофлоры рта, вагины, локтевых сгибов, заушных складок. Однако ярче всего прослеживаются корреляции между микрофлорой кишечника (или образцов кала) и микробными сообществами во рту. Как отмечает Шлосс, «по типу бактерий у вас во рту можно предсказать тип бактерий у вас в кишках». Возможно, это хорошая новость для тех, кто верит, будто можно стать здоровее, сознательно поедая «хорошие» бактерии.

Еще одно, менее противоречивое упрощение предполагает непосредственное изучение ошеломляющего разнообразия обитателей кишечного микробиома. Тут есть два аспекта: можно заниматься количеством видов, которые человек несет в себе и на себе, а можно обратиться к микробным различиям между людьми.

Микробное разнообразие в каждой толстой кишке громадно и обычно измеряется сотнями видов. Однако зачастую лишь несколько видов (может быть, с полдюжины) присутствуют в значительных количествах, а численность всех остальных постоянно остается на гораздо более низком уровне. Неизвестно, можно игнорировать эти длинные хвосты графика распределения или хотя бы какую-то их часть. Вероятно, эти малочисленные виды представляют некий ресурс, генофонд, из которого при необходимости можно черпать материал. При благоприятных условиях бактерии размножаются быстро, а значит, любое меньшинство может вмиг стать большинством. Однако такое положение вещей всё же заставляет обращать главное внимание на самые распространенные и массовые виды, тем самым помогая формировать приоритеты для дальнейших исследований.

Из первого обзора данных проекта «Микробиом человека» ученые вывели еще одно упрощение. Этот подход остается действенным и сегодня. Дело в том, что при выявлении видов, обнаруживаемых в кале, соответствующие микробиомы разных людей оказываются весьма различными. Но если не только применять разбиение на типы при помощи 16S рРНК, но и проанализировать весь массив ДНК иным способом, не обращая внимания на конкретные виды, картина становится более четкой.

Чтобы ее увидеть, нужно вычленить все фрагменты ДНК, похожие на функционирующие гены; такие фрагменты идентифицируют по характерным контрольным последовательностям. Будем игнорировать те, у которых нет явного аналога в базах данных. Выяснением того, что они делают, займемся позже. Но значительное число фрагментов, имеющих уже известные функции (или создающих такое впечатление), можно объединить в функциональные группы. Большинство генов кодируют ферменты. Метаболическая обработка часто представляет собой цепочку химических реакций, каждую из которых катализирует определенный фермент. Эти ферменты-заговорщики обычно кодируются наборами генов – так называемыми «метаболическими модулями».

Постройте карту распространенности таких модулей, и окажется, что вариации в функциях микробных генов между образцами гораздо меньше, чем можно было бы предположить, исходя из различий между представленными в этих образцах видами. Похоже, даже если у всех кишечных микробиомов неодинаковые бактерии (и бактериальные гены), их гены делают примерно одно и то же. Это верно и для других участков тела, откуда брались пробы для «Микробиома человека», но данные по кишечнику позволяют построить наиболее стабильную генетическую карту. Можно прийти к выводу, что пищеварительные функции кишечных бактерий, по-видимому, подвергаются тщательному внутреннему контролю [57].

Данные продолжают накапливаться, и их анализ не прекращается. Новые сведения заполняют пробелы в этой картине, однако не вносят в нее радикальных изменений. Расширенный каталог из 10 миллионов бактериальных генов, обнаруженных в кишечных образцах, предоставляет отличный материал для дальнейшей работы в этом направлении. Вот хитроумный вариант: когда удастся собрать всю нужную информацию, можно будет (несмотря на то что в базе данных значатся лишь индивидуальные гены) использовать ее для того, чтобы снова погрузиться в общую базу образцов и идентифицировать те микроорганизмы, которых мы не знали раньше. В природе гены никогда не встречаются как отдельные, изолированные куски ДНК: они собираются в хромосомы. У бактерий по одной хромосоме. Если компьютерное сопоставление покажет, что какая-то комбинация генов всегда встречается совместно, это означает, что они объединены в том или ином виде бактерий. Такой подход (идея соприсутствия) действительно позволяет составлять списки генов, соответствующих тем геномам видов, которые уже имеются в отдельных базах данных по бактериям с полностью секвенированным геномом. А значит, разработанный алгоритм действительно можно применять. Он позволит выявить не замечавшиеся прежде комбинации генов, представляющие совершенно новые виды, чью роль в микробном сообществе затем можно будет исследовать. Вот еще один метод просеивания информации с целью разглядеть невидимое.

Этот всеобъемлющий каталог позволил провести более детальный анализ индивидуального микробного разнообразия, который отчасти реабилитировал идею о «главном» кишечном микробиоме человека – в функциональном, а не в видовом отношении. Широкомасштабный анализ полного набора всех генов, какие когда-либо удавалось обнаружить в человеческом кишечнике (мы уже знаем, что их более 10 миллионов), также позволил ученым показать, что примерно 300 тысяч из них присутствуют почти у всех, кто сдал образцы. Каждый из нас в тот или иной момент времени несет в себе лишь около 600 тысяч бактериальных генов из этого набора. Так что, возможно, половина метагенома здорового кишечника у всех одинаковая.

Все это вполне понятно на интуитивном уровне. Даже если бактерии образуют экосистему путем случайной колонизации и в ходе последующей борьбы за существование, потенциальные питательные вещества в одной и той же (к примеру) толстой кишке должны оказаться у них в значительной мере сходными. А если какой-то вид не сможет использовать какие-то из присутствующих в системе непереваренных кормов, то ими воспользуется другой вид, задействуя такие же или сходные ферменты. Когда тот или иной вид приживется в системе, другому виду труднее поселиться в ней таким же манером. Результат – различные экосистемы со сходным коллективным метаболизмом. Это подводит нас к попытке получить общий ответ на вопрос, который немедленно возникает при мысли обо всех этих триллионах бактерий, населяющих кишечник. Вопрос такой: чем они там все занимаются?