Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Идея Обри де Грея из Университета Кембриджа заключается в том, что повреждение митохондриальной ДНК может мешать метаболизму кислорода, что парадоксальным образом снижает выработку свободных радикалов. В результате мембраны митохондрий повреждаются меньше, чем обычно, и оборот митохондрий снижается. Возможно, это звучит нелогично, однако его идея подтверждается экспериментальными данными.

Храповик Мёллера (назван по имени американского генетика, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине Германа Джозефа Мёллера, 1890 — 1967) — процесс накопления вредных мутаций в популяциях, не способных к половому размножению. — Примеч. пер.

Это также может объяснить, почему некоторые виды организмов получают митохондрии от обоих полов. Можно предположить, что либо выживают только неповрежденные митохондрии не помеченные убиквитином), либо какие-то субпопуляции митохондрий отключаются в клетках обоих полов, о чем говорилось выше. Возможно также, что в обоих случаях подвижность половых клеток окажется пониженной. Например, для оплодотворения цветка пыльце не нужно много энергии.

Софокл . Царь Эдип (пер. Ф. Ф. Зелинского)

Последовательность одного и того же гена у организмов разных видов может иметь замены почти в любом месте, но функция белка при этoм сохpaняется. Различия последовательности связаны с «дрейфом генов»: мутации, не влияющие на функцию белка, передаются следующим поколениям, и со именем происходит расхождение видов. Наличие консервативной функции гена, свидетельствующее об эволюционном родстве организмов, проявляется в сохранении трехмерной структуры белка и конкретных («консервативных») аминокислотных остатков в его активном центре. Несмотря на различия, такие белки могут работать одинаково эффективно. Я думаю, что в миллионе видов организмов можно найти миллионы различных работающих версий одного и того же гена.

В человеческой популяции чаще других встречаются три аллели гена ApoE : ApoE2 , АроЕЗ и АроЕ4 . Они кодируют разные версии белка аполипопротеина Е, который участвует в доставке липидов и холестерина в клетки тела. По этой причине ген АроЕ влияет и на риск развития инфаркта и инсульта. Пока неизвестно, как этот ген связан с развитием болезни Альцгеймера, хотя считается, что аполипопротеин Е каким-то образом участвует в репарации нейронов. По-видимому, продукт гена ApoE4 ycиливает отложение амилоида — основного компонента бляшек, обнаруженных в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера.

Отвечая на вопрос о факторах риска болезни Альцгеймера, сэр Ричард Сайкс вызвал у слушателей улыбку, когда заявил, что люди с наименьшим риском, имеющие две аллели АpоЕ2 , все равно заболеют в возрасте 140 лет.

NFκB перемещается в ядро только в окисленной форме. Однако в ядре он должен восстановиться до своего исходного состояния, иначе он не может связаться с ДНK. Таким образом, действие NFκВ регулируется на каждой стадии, и для этого клетка должна coхpанять контроль над окислительным состоянием ядра. При окислении и ядра, и цитоплазмы клетка, скорее всего, не может реагировать должным образом и погибает.

NFκB — не единственный транскрипционный фактор, участвующий в реакции на окислительный стресс; в процессе также задействованы Nrf-2, АР-1, Rel-1, Р53 и некоторые другие факторы. Однако в медицинских кругах NFκВ буквально стал синонимом реакции на стресс, поэтому я сосредоточил внимание именно на нем.

Пол и Баэрль предполагают, что мелизм может быть связан с накоплением вирусных белков в эндоплазматическом ретикулуме — системе выводящих путей клетки. При перегрузке этих путей происходит выделение кальция, который активирует такие ферменты, как циклооксигеназа и липоксигеназа, а они способствуют образованию свободных радикалов.

Известно не менее семи форм NFκВ, которые активируются немного по-разному и воздействуют на транскрипцию разного набора генов. Например, одна из форм усиливает сопротивляемость стрессу, но не вызывает воспаления. Когда в тексте я говорю об NFκB, я имею в виду наиболее распространенную форму, провоцирующую воспалительное действие.

Если вам эти цифры кажутся незначительными, вспомните, что изменение активности одного-единственного гена, такого как ген гемоксигеназы, побеждает инфекционное заболевание, но может стоить человеку жизни. Поэтому изменения такой силы в 450 генах — весьма серьезное явление.

Степень когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера действительно коррелирует с наличием нейрофибриллярных клубков, однако некоторые исследователи считают, что формирование клубков не является причиной развития заболевания. Напротив, нейрофибриллярные клубки могут быть компенсаторной реакцией на окислительный стресс и выполнять защитную функцию. Такая защитная функция была показана для агрегатов белка хантингтина, а теперь появляются данные о том, что клубки белка тау — не патология, а защита. — Примеч. пер.

У людей с синдромом Дауна имеется лишняя копия 21-й хромосомы, на которой содержится ген COД. COД устраняет супероксидные радикалы, но при этом производит пероксид водорода. Если пероксид водорода не удаляется каталазой, избыток СОД усиливает окислительный стресс. Кроме того, на 21-й хромосоме расположен ген АРР , так что у людей с синдромом Дауна синтезируется избыток предшественника бета-амилоида и, возможно, самого амилоида; однако фрагмент амилоида у них не длинный и не липкий, а нормальный.

Наиболее явное отклонение от нормы выражается в избыточном фосфорилировании белка тау. Некоторые ученые предполагают, что фосфорилирование белка необходимо для образования клубков, однако Швирс и его коллеги не согласны с такой точкой зрения (и это подтверждается более поздними исследованиями): фосфорилирование белка не является обязательным условием отложения волокон, которые могут формироваться даже при полном отсутствии фосфата.

Высокие дозы аспирина и НПВП, а также продолжительный прием этих препаратов могут вызывать кровотечения и язвы желудочно-кишечного тракта, и ежегодно тысячи людей попадают в больницы из-за этого побочного действия лекарств (хотя 97% людей нормально переносят умеренные дозы аспирина, остальные 3% — это тысячи человек). Сейчас на рынке появились более специфические препараты, такие как ингибиторы ЦОГ2, обладающие высокой эффективностью, но менее выраженным побочным действием. Однако в низких дозах ингибиторы ЦОГ2 и аспирин ингибируют только циклооксигеназу (ЦОГ), но оказывают весьма слабое действие на другие белки, синтез которых контролируется NFκВ, такие как фактор некроза опухоли или NО-синтаза. В высоких дозах аспирин (но не ингибиторы ЦОГ2) ингибируют NFκВ, что отчасти объясняет особенности его действия (см. Корр. Е., Ghosh. S. Science , 1994, 265: 956 — 969). Глюкокортикоиды еще сильнее подавляют активность NFκВ, что является частью их мощного иммуносупрессорного действия. Однако в обычных дозах глюкокортикоиды вызывают множество неприятных побочных эффектов, включая увеличение массы тела, хронические инфекции, сокращение костной массы и атрофию желез.