Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

И все же, несмотря на многие положительные свойства, унитиол как лечебный препарат не свободен и от недостатков. Многолетний опыт его применения свидетельствует, что при передозировке или повышенной чувствительности к нему организма могут возникнуть головная боль, снижение кровяного давления, появиться сыпь. Кроме того, длительное использование унитиола приводит к усиленному выведению из организма таких микроэлементов, как медь и марганец. Вот почему вполне оправданными стали поиски дитиоловых антидотных средств, которые бы были лишены нежелательного побочного действия.

Одним из таких препаратов оказалась димеркапто-янтарная кислота (ДМЯ): , синтезированная В. Л. Ниренбург на кафедре органической химии Уральского политехнического института. То, что ДМЯ проявляет четко выраженное защитное действие при отравлении животных соединениями мышьяка и ртути, было впервые показано И. Е. Оконишниковой (1962 г.). Наличие двух рядом расположенных SH-групп приводит при ее взаимодействии с тиоловыми ядами к образованию такого же нетоксичного комплекса, какой формировался при использовании унитиола и других подобных антидотов. В последующем антидотные свойства ДМЯ были подтверждены серией убедительных экспериментов, которые, в частности, показали, что она является надежным противоядием при отравлении животных мышьяксодержащими веществами, в том числе лекарственными (новар-сенолом и др.). [123] Оконишникоеа И. Е. Экспериментальная терапия и профилактика острых отравлений соединениями мышьяка. — Гиг. труда, 1965, № 3, с. 38–43. Так, если ДМЯ вводилась не позднее чем через 2 ч после отравления абсолютно смертельными дозами мышьяковых ядов, то выживало от 80 до 100% подопытных животных. Если ее вводили в организм за 15 мин до отравления, то выживало 100% животных. ДМЯ имеет большую терапевтическую широту и лишена какого-либо нежелательного побочного действия. При ее применении отмечена большая скорость выведения мышьяка из организма отравленных животных, чем под влиянием унитиола. Как положительное свойство ДМЯ следует отметить, что она включает активный метаболит — янтарную кислоту, активирующую ряд ферментных процессов при интоксикации тиоловыми ядами. Все это позволило рекомендовать ДМЯ в качестве антидота, который в лечебной практике получил новое название — сукцимер. [124] Например, при отравлениях соединениями ртути и мышьяка сукцимер назначают внутрь по 0,5 г 3–4 раза в день или вводят внутримышечно по схеме, растворяя перед применением 0,3 г препарата в 6 мл 5%-ного раствора двууглекислой соды. Следовательно, готовых к немедленному парентеральному введению препаратов сукцимера еше не создано и это затрудняет его применение при острых отравлениях.

Как дитиоловый антидот приобретает значение липоевая (тиоктовак) кислота — окисленная форма дигидролипоевой кислоты:

Впервые она была выделена из печени животных в 1951 г. в лаборатории американского исследователя Рида, где в дальнейшем определили ее химическую структуру и синтезировали. В организме (ежедневная потребность в ней — 1–2 мг) липоевая кислота ферментативно быстро восстанавливается в дигидролипоевую кислоту с 2 активными сульфгидрильными группами, обладающими выраженными редуцирующими свойствами. Эксперименты на животных и лечебная практика свидетельствуют об определенной ее эффективности при отравлениях соединениями мышьяка, сурьмы и некоторыми другими подобными ядами. [125] Липоевую кислоту принимают внутрь в таблетках по 0,025 г или вводят в виде 0,5–1%-ного раствора натриевой соли. Следует отметить значимость ее как ценного лекарственного препарата при ряде патологических состояний, связанных с нарушением обмена веществ, прежде всего углеводного и жирового, а также при заболеваниях печени. Постоянно присутствуя в крови и тканях организма и являясь «точкой приложения» тиоловых ядов, липоевая кислота на фоне интоксикации может проявлять себя, с одной стороны, как антидот прямого и реактивирующего действия, а с другой (и это важно подчеркнуть) — как заместительный антидот.

Остановимся еще на одном антидотном механизме, связанном с использованием сульфгидрильных соединений. Речь идет о специфическом лечении отравлений бромистым метилом (CH 3Br) — одним из широко используемых средств борьбы с вредителями растений, сорняками и грызунами. Будучи очень токсичным для человека и теплокровных животных ядом судорожно-паралитического действия, — СH 3Вr метилирует различные функциональные группы белков, в первую очередь -SH, -СООН, -NН 2. Попытки использовать БАЛ, унитиол и другие вещества для лечения отравлений бромистым метилом оказались безуспешными. Единственным эффективным препаратом,; как было показано в опытах на кроликах и крысах, оказался важный биохимический компонент жизнедеятельности — аминокислота цистеин [126] Мизюкова Ш. Г., Бахишев Г. И. Специфическое лечение острых отравлений бромистым метилом. — Врач, дело, 1971, № 7, с. 128–131. ( ). При этом антидотные свойcтва цистеина связываются с наличием в его молекуле всех тех функциональных групп, которые угнетаются ядом. Эти химические радикалы препарата конкурентно взаимодействуют с активно метилирующим бромистым метилом. Иными словами, в организме цистеин берет на себя метальную группу СН 3Вr, тем самым предохраняя от повреждения белковые структуры. Доступность и малая токсичность цистеина дали основание рекомендовать его в качестве антидота для практического применения. [127] Цистеин выпускается в виде порошка, из которого готовят непосредственно перед применением 2%-ные и 5%-ные стерильные растворы на дистиллированной воде.

В последние десятилетия наблюдается все возрастающий интерес токсикологов к особому классу химических соединений, получивших название комплексонов. [128] Другое их название — хелаты, от chela (греч.- клешня краба (рака). Отсюда происходит еще один термин — клешнеобразующие агенты. Эти вещества отличаются способностью образовывать прочные неионизирующие водорастворимые комплексы со многими неорганическими катионами, в том числе с тяжелыми металлами. Проникновение комплексонов в самые разнообразные отрасли производства, науки, медицины началось, по-видимому, в конце 30-х годов, когда этилен-диаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) была запатентована германской фирмой «И. Г. Фарбениндустри» в качестве средства смягчения воды. Широкие исследования с использованием этих веществ начались у нас и за границей примерно с конца 40-х годов, когда стало ясно, что при их помощи можно ускорить выведение из организма токсичных металлов. Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью.