Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Как уже отмечалось, при попадании в организм небольших количеств цианидов в крови образуются безвредные их соединения с серой, получившие название роданидов. Этот естественный способ детоксикации, открытый в 90-х годах прошлого столетия, реализуется за счет наличия в организме веществ, способных отщеплять серу, например таких аминокислот, как цистии, цистеин, глутатион. В конце прошлого века для искусственного образования роданидов при цианидных интоксикациях С. Ланг впервые предложил тиосульфат натрия, легко отдающий серу. [170] Цит. по: Правдин Н. С. Руководство промышленной токсикологии. М.; Л.: Биомедгиз, 1934, вып. I. В последующем был установлен важный факт: реакция роданообразования нуждается в обязательном участии специального катализатора — фермента роданазы, находящегося в клетках печени. Эта реакция протекает в присутствии кислорода по схеме:

Na 2S 2О 3+ HCN + О HCNS + Na 2SО 4.

Практическое применение находит 30%-ный раствор тиосульфата натрия, который вводят внутривенно или внутримышечно. Однако роданообразующие противоядия реагируют лишь со свободно циркулирующим в крови ядом и действуют сравнительно медленно, хотя по антидотной активности и превосходят глюкозу и другие сахара. Их рекомендуется применять, как и глюкозу, в комбинации с другими антицианидами.

Молекулы гемоглобина, входящего в состав эритроцитов, содержат, как известно, атомы двухвалентного железа. Поэтому цианиды, попавшие в кровь, довольно быстро, почти не задерживаясь, устремляются к тем рецепторным структурам, которые включают трехвалентное железо, т. е. к железосодержащим дыхательным ферментам. Еще в конце прошлого столетия внимание токсикологов привлекло свойство метгемоглобина быстро присоединять к себе цианид-ион. Следовательно, — создавалась возможность предохранения дыхательных ферментов от отравляющего действия цианида посредством связывания его в кровяном русле метгемоглобином. [171] Видный советский ученый академик АМН СССР Н. Н. Савицкий (1946 г.) привел ряд теоретических и клинико-экспериментальных доказательств защитного, обезвреживающего действия физиологического метгемоглобина по отношению к эндогенным цианидам. Автор даже показал, что находящееся в крови у здоровых людей количество метгемоглобина может связывать до одной трети смертельной дозы цианида. Но только в 1929 г. румынские исследователи Младовеану и Георгиу [172] Цит. по: Мельникова В. Ф. Синильная кислота и цианистые соединения. — В кн.: Руководство по токсикологии отравляющих веществ/ Под ред. А. И. Черкеса, Н. И. Луганского, П. В. Родионова. Киев: Здоровье, 1964. придали этому факту антидотное значение, сохранив жизнь собаки, отравленной смертельной дозой цианида, посредством внутривенного вливания ей раствора сильного метгемоглобинообразователя — нитрита натрия. Из многих веществ этого типа действия в качестве эффективных противоядий в дальнейшем стали использоваться и другие нитросоединения, в том числе органические. Одним из таких препаратов является амилнитрит — изоамиловый эфир азотистой кислоты ((СН 3) 2-СН-(СН 2) 2-О-N=0), который применяют подобно нашатырному спирту — дают понюхать с ватки. Реакция взаимодействия метгемоглобина с цианид-ионом, приводящая к образованию нетоксичного комплекса — цианметгемоглобина, протекает по схеме:

Hb(Fe 3+) MtHb(Fe 3+) + CN - CNMtHb(Fe 3+).

гемоглобин метгемоглобин цианметгемоглобин

Но метгемоглобин не только связывает циркулирующий в крови цианид, а и освобождает от него заблокированный дыхательный фермент:

MtHb(Fe 3+) + белок — R — Fe 3+ — CN → CNMtHb(Fe 3+) + белок — R — Fe 3+.

ингибированная активная

цитохромоксидаза цитохромоксидаза

Что касается молекулярного механизма этого процесса реактивирования цитохромоксидазы, то он остается нераскрытым. Ясно, что гемоглобин, содержащийся в эритроцитах, непосредственно не взаимодействует с дыхательными ферментами. По-видимому, в силу обратимости реакции ингибирования цитохромоксидазы в биофазе постоянно находятся токсичные CN-ионы, определенное количество которых диффундирует в эритроциты и связывается метгемоглобином. Можно предположить, что тем самым сдвигается равновесие в сторону образования свободных молекул дыхательного фермента. Такой механизм антидотного эффекта основывается, следовательно, на конкуренции метгемоглобина и фермента за связь с токсичным радикалом.

Метгемоглобинообразующими свойствами, как уже отмечалось, обладает и метиленовый синий, однако окисляет он гемоглобин медленнее, чем нитриты. Весьма ценным является комбинированный антидот хромосмон — 1%-ный раствор метиленового синего на 25%-ном растворе глюкозы. Надо иметь в виду, что метгемоглобино-образующие препараты, в особенности нитриты, являются ядовитыми веществами, так как лишают гемоглобин его главного свойства — способности переносить кислород. В известном смысле это тот случай, когда яд выступает в роли противоядия (с целью борьбы с тканевой гипоксией в организме вызывается кислородная недостаточность кровяного типа). Поэтому при отравлении цианидами образование метгемоглобина должно идти до определенного предела. Токсикологи считают, что количество его в крови, превышающее 25–30% от общей массы гемоглобина, может усилить гипоксическое состояние. К тому же одним из опасных побочных свойств нитритных метгемоглобинообразователей является их способность резко снижать артериальное давление вследствие расширения кровеносных сосудов. Попутно напомним, что на этом основано действие нитроглицерина — лекарства, широко применяющегося для снижения кровяного давления и при стенокардии. Передозировка нитритных антидотов может привести к обморочному состоянию, что требует строго дозировать вводимый в организм препарат. [173] Например, NaNО 2 при остром тяжелом отравлении первоначально вводится медленно в количестве 10–20 мл 1–2%-ного раствора. Другой отрицательной стороной действия разбираемых антидотов является обратимость реакции образования цианметгемоглобина, вследствие чего он постепенно распадается с выделением токсичного CN-иона. Вот почему для предотвращения повторной интоксикации целесообразно вслед за нитритами или одновременно с ними применять другие антицианиды — тиосульфат натрия а глюкозу, которые будут «подхватывать» отщепляющийся СN-ион. При этом антидотная значимость глюкозы увеличивается ее деметгемоглобинизирующими свойствами: на фоне нитритной метгемоглобинемии она будет ускорять восстановление кровяного пигмента после того, как он выполнит свою роль.