Владимир Спас - Курс лекций по реаниматологии и интенсивной терапии

При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из-за снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного бислоя. Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав мембран.

Большинство заболеваний печени с тяжелыми повреждениями паренхимы сопровождаются снижением белково- синтетической функции гепатоцитов в результате угнетения каталитической активности мембраносвязанных ферментов и ферментативной активности субклеточных структур.

Снижение белково-синтетической функции печени имеет следующие проявления:

1. Гипоальбуминемия, вследствие которой развивается гипоонкия, сопровождающаяся периферическими отеками, асцитом, гипотонией. Поскольку альбумины выполняют в организме антитоксическую (связывают метаболиты и ксенобиотики) и транспортную (связываясь с жирами, предотвращают возможность жировой эмболии, связываясь с билирубином, лишают его токсических свойств) функции, то токсичность эндо и экзотоксинов при гипоальбуминемии проявляется даже при их минимальной концентрации в плазме.

2. Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому также может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).

3. Снижение продукции транспортных белков (трансфер- рина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина – ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.)

Печень играет центральную роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов. Среди них особенно важны превращение галактозы в глюкозу, превращение фруктозы в глюкозу, синтез и распад гликогена, глюконеогенез. Таким образом, можно выделить следующие причины гипогликемии при печеночной недостаточности: угнетение глюконеогенеза всей печенью из-за снижения числа функционально интактных гепатоцитов; падение содержания гликогена в печени; угнетение реакции гепатоцитов на эффект глюкагона как стимулятора глюконеогенеза; рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью.

При повреждении гепатоцитов синтез фосфолипидов в них угнетается и накапливаются нейтральные липиды, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание триглицеридов может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно-восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток. При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие. Роль желчных кислот в обмене холестерина значительна, поэтому различные нарушения метаболизма желчных кислот сопровождаются серьезными нарушениями обмена холестерина.

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.

По локализации наиболее специфичными ферментами для печени являются:

1. Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза).

2. Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинат-дегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа).

3. Лизосомальные (кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза, а-глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, р-глюку- ронидаза, рибонуклеаза,);

4. Микросомальные (глюкозо – 6 -фосфатаза);

5. Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);

6. Эндоплазматические (ферменты детоксикации и конъ-югации).

Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются маркерами повреждения.

Выделяют 4 основных патологических синдрома поражения печени:

1. Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза характерны повышение активности в крови ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно – клеточных некрозов – АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидро- геназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ – 4 и ЛДГ- 5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина В12 и железа.

2. Синдром холестаза обусловлен нарушением желче-выделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гамма- глутамил-транспептидазы, 5 – нуклеотидазы; гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, бета – липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.

3. Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных проб печени, оценивающих поглотительно – экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени. Он включает:

• печеночную (продукционную) гиперазотемию – повышение уровня сывороточного аммиака, фенолов, индикана, ароматических аминокислот, (фенилаланина, тирозина, триптофана);

• недостаточность синтетической функции печени – снижение уровня альбуминов, прокоагулянтов (II, V, VII факторов свертывания крови), протромбина, холестерина, падение активности холинэстеразы в сыворотке крови.

4. Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Для этого синдрома характерно следующее: повышение уровня гамма – и бета-глобулинов, а также общего белка сыворотки крови; иммуноглобулинов А, G, М; появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, су-прессоров); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).