Маргарита Репина - Метаболический синдром у женщин

Полагают, что лептин сигнализирует о состоянии запасов энергии в организме. Эта функция лептина опосредована влиянием на аппетит: в зависимости от состояния энергетических ресурсов через соответствующие нейротрансмиттеры он индуцирует чувство голода или чувство насыщения. Показано, что лептин блокирует секрецию гипоталамусом нейропептида У, вызывающего чувство голода, и, таким образом, функционирует в качестве ограничителя жировых накоплений при достаточных энергетических запасах. С другой стороны, при ограничении калорийности пищи и потере массы тела его концентрация в сыворотке крови быстро снижается. Такую реакцию расценивают как адаптативный ответ на голодание и снижение энергетических ресурсов.

Хотя объем биосинтеза лептина зависит от объема жировой ткани, его продукция находится под контролем многих факторов. Так, глюкокортикостероиды, инсулин, эстрогены, некоторые цитокины (TNF-α) повышают биосинтез лептина, а гормон роста, свободные жирные кислоты, андрогены и ряд других компонентов снижают его продукцию. Несмотря на сравнительно недавнее открытие лептина, ему в настоящее время посвящена обширная литература и его участие в энергетическом гомеостазе организма достаточно хорошо изучено.

Открытие гормона связано с выявлением линии белых мышей, имеющих врожденный дефицит лептина за счет мутации в его гене. Такие животные обладают неограниченным аппетитом и страдают ожирением. Подобная мутация обнаружена и у части пациентов с ожирением. Введение лептина пациентам с генетической мутацией приводит к снижению аппетита и потере веса. В то же время при общем ожирении, не связанном с мутацией гена, его введение (как и эндогенные высокие уровни гормона) не способствует снижению массы тела, что заставляет думать о развитии у таких лиц резистентности к лептину [34].

В настоящее время выявлен ряд других эффектов лептина. Он участвует в секреции гипоталамусом гонадоторпин-рилизинг гормона, тиреотропин-рилизинг гормона (влияние на функцию щитовидной железы), снижает концентрацию глюкокортикоидов в сыворотке крови, участвует в половом созревании, влияет на функцию гонад, плаценты, предстательной железы, участвует в функции иммунной системы, формировании костной ткани, ангиогенезе.

Высокие концентрации лептина выявлены у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых событий, в том числе риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Причины: снижение эластичности сосудов (артериальная гипертензия), повышение экспрессии рецепторов к лептину на тромбоцитах.

Лептин в повышенных концентрациях способствует развитию ИР с одновременным подавлением секреции инсулина, то есть участвует в патогенезе диабета 2-го типа.

Высокие концентрации лептина блокируют биосинтез эстрадиола в гранулезной ткани яичников и продукцию тестостерона в клетках Лейдига тестис.

Другой активный компонент, продуцируемый зрелыми жировыми клетками, адипонектин. Он был открыт и детально исследован почти одновременно с лептином [4]. Установлена химическая структура адипонектина (полипептид, состоящий из 244 аминокислот, молекулярная масса 30 kDa). Секреция гормона происходит непосредственно в сосудистую систему, что обеспечивает его достаточно высокие концентрации в сыворотке крови. Адипонектин составляет около 0,01 % от всех белков плазмы или 5-10 мкг/мл, у женщин концентрация выше. При снижении веса концентрация адипонектина повышается.

Показано, что адипонектин циркулирует в сыворотке крови в виде разных изоформ (следствие процессов гликозилирования и гидрок-силирования) и в виде соединенных молекул (тримеры, гексамеры и другие многомеры).

Действие адипонектина зависит не только от его концентрации в сыворотке крови и конкретной изоформы, но и от подтипов рецепторов к адипонектину.

Установлены, как минимум, два вида рецепторов к адипонектину (AdipoR 1 и AdipoR 2). AdipoR 1 локализуются преимущественно в мышечной ткани, плохо связываются с полноценной молекулой, лучше – с протеолитически расщепленными фрагментами адипонектина, также обладающими биологической активностью. AdipoR 2 преимущественно представлены в печени, обладают меняющейся способностью связываться как с полной молекулой, так и с расщепленным вариантом адипонектина.

Биологические эффекты адипонектина направлены на поддержание нормального жирового и углеводного обмена. Он влияет на метаболизм глюкозы и липидов в тканях, чувствительных к инсулину и повышает их чувствительность к инсулину, способствует снижению триглицеридов в сыворотке крови, улучшает утилизацию жирных кислот.

При ожирении, ИР уровень адипонектина снижен, а его введение улучшает метаболические параметры [47]. В то же время установлено, что некоторые варианты молекул этого полиморфного полипептида могут быть связаны с ожирением и ИР.

В разных типах ткани адипонектин оказывает разное действие. В печени он усиливает процессы окисления жирных кислот, повышает ее чувствительность к инсулину, блокирует продукцию глюкозы (глюконеогенез). В сосудистой стенке он блокирует образование пенистых клеток из моноцитов – макрофагов, снижает экспрессию адгезивных молекул, снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на влияние факторов роста. Он также стимулирует продукцию оксида азота и ангиогенез. В мышечной ткани адипонектин стимулирует усвоение глюкозы и окисление жирных кислот. Эти и другие эффекты позволяют считать адипонектин «уникальным гормоном, продуцируемым адипоцитами, обладающим антидиабетическими, антиатерогенными и противовоспалительными свойствами» [47]. Показана обратная зависимость между концентрацией адипонектина и уровнем атерогенных липидов (холестерол-ЛПНП, – ЛП<���а>) у пациенток с СПКЯ [86].

Адипонектин индуцирует продукцию эндотелием синтазы оксида азота, тем самым опосредовано влияя на его биосинтез.

Снижение концентраций адипонектина в сыворотке крови у больных ожирением способствует развитию артериальной гипертензии, повышает риск развития диабета 2-го типа и ИБС. ИР, сопутствующая ожирению, также блокирует защитные свойства адипонектина.

В 2001 году был идентифицирован еще один продукт жировой ткани – резистин , полипептид, цитокин, состоящий из 108 аминокислот (12 kDa). Продукцию резистина, очевидно, осуществляют предшественники зрелых адипоцитов – преадипоциты. Назван «резистином» в связи с первоначально полученными данными относительно его стимулирующего влияния на ИР и ожирение [5]. В настоящее время известно, что резистин, несомненно, участвует в энергетическом гомеостазе, однако эти его функции окончательно не уточнены.