Борис Липовецкий - Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга

В некоторых случаях дефицит ЛПВП развивается как результат аномалии в строении генов, контролирующих синтез лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), участие которой необходимо для эстерификации свободного ХС. Этот дефект возникает как результат полигенной патологии при комбинации нескольких функционально значимых нуклеотидных полиморфизмов (в нескольких генетических локусах).

Еще один моногенный (генетически обусловленный) рецессивный дефект – причина редкой формы дислипидемии – абеталипопротеинемии.При этом типе ДЛП нарушается синтез апопротеина В, резко тормозится образование ЛПНП-частиц и снижается уровень ХС и ТГ крови. Хотя в этом случае исчезает почва для развития атеросклероза, развиваются серьезные нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы, поскольку при крайнем дефиците ЛПНП в первую очередь страдает трофика нервных клеток и их отростков.

Из других мало известных моногенных дефектов, связанных с развитием ДЛП, можно указать на мутацию гена, управляющего продукцией скевенджер-рецепторов.Функция этих клеточных образований печени заключается в том, чтобы захватывать возвращающиеся в печень ЛПВП, нагруженные ХС, который они принесли с периферии. Если функция скевенджер-рецепторов нарушена, ЛПВП плохо проникают в печень, их концентрация в периферической крови повышается, но функция парализуется, т. к. они нагружены ХС до предела и больше не могут выполнять свою антиатерогенную миссию [D. Osgood et al., 2003]. Уровень общего ХС крови при этом повышается. Таким образом, иногда приходится сталкиваться с больными, у которых ЛПВП много, но функционально они неактивны. Иначе говоря, встречаются индивиды с высоким содержанием ЛПВП-частиц, а их защищенность от атеросклероза находится на очень низком уровне.

Похожая ситуация возникает при генетически обусловленной недостаточности триглицеридлипазы,которая плохо расщепляет ТГ, не освобождает от них ЛПВП, что резко тормозит антиатерогенную функцию этих частиц [R. Hegele et al., 1991].

Плохая работоспособность ЛПВП может быть связана не только с их дефицитом, но с генетически обусловленной патологией (недостатком) переносящих липиды транспортных белков. Так, при недостатке такого транспортного белка, как СЕТР(переносит ХС-эстеры и ТГ), затрудняется мобилизация эстерифицированного ХС из ЛПВП, эти частицы укрупняются, перегружаются ХС и вместо акцепторов ХС становятся его донорами [ILLUMINATE, 2006]. При этом концентрация ХС ЛПВП в периферической крови доходит до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и выше. На этом примере еще раз можно убедиться в том, что не всегда высокое содержание антиатерогенной фракции липопротеидов (ЛПВП) в циркулирующей крови гарантирует защиту от атеросклероза. Одного такого больного мы наблюдали.

Приводим наше наблюдение № 1.

Больной С., 65 лет (1995 г.). В марте 1995 г. больной перенес острый инфаркт миокарда на переднебоковой стенке левого желудочка. При осмотре в домашних условиях через 3 дня после сердечного приступа (больной отказался от госпитализации) состояние больного удовлетворительное, пульс – 60 уд/мин, АД= 140/80 мм рт. ст. В анамнезе – много лет АГ, нерегулярно принимал гипотензивные препараты. В 1980 г. (в возрасте 50 лет) перенес первый инфаркт миокарда. В мае 1995 г. при исследовании липидного состава крови общий ХС = 308 мг/дл (7,9 ммоль/л), ТТ=185 мг/дл (2,1 ммоль/л), ХС ЛПВП = 91 мг/дл (2,3 ммоль/л), ХС ЛПНП= 180 мг/дл (4,6 ммоль/л), коэффициент атерогенности – 2,4 ед.

РЕЗЮМЕ. Несмотря на очень высокий уровень ХС ЛПВП (91 мг/дл) и нормальный коэффициент атерогенности, больной дважды перенес инфаркт миокарда. Есть все основания предполагать, что ЛПВП-частицы у данного больного не выполняют предназначенную им роль. Этих частиц много, но функционально они, по-видимому, неполноценны.

Встречаются и другие формы генетически детерминированных дислипидемий, например, комбинированная гиперлипидемия,при которой повышен уровень и ХС, и ТГ. Этот вид ДЛП (ГЛП) возникает в результате мутации гена, контролирующего синтез транскрипционной ДНК, которая описана под названием Upstream Stimulatory Factor (USF-1). Это также моногенная мутация,при которой главным образом нарушается элиминация ЛПОНП, а значит и ТГ, из циркулирующей крови. Впервые данная мутация была идентифицирована в Финляндии и в своем гетерозиготном варианте, по-видимому, обусловливает ГТГ у лиц с метаболическим синдромом. Авторы, описавшие эту мутацию [P. Pajukanta et al., 2004], рассматривают USF-1 как регулятор работы других генов, который посредством РНК кодирует синтез ряда белков – участников обмена и транспортировки апопротеинов А-2, С-3, Е, АВСА-1 и др.

Особого внимания требует оценка генетической детерминации апопротеина Е.По данным исследователей из Южной Кореи [Н. Oh et al., 2008], установлено несколько изоформ апоЕ (апо Е-2, апо Е-3, апо Е-4), которые могут встречаться в разных комбинациях, что зависит от наследственно обусловленного генотипа. Было установлено, что у большинства практически здоровых лиц, не имеющих ДЛП, обычно встречается генотип Е-З/Е-З (гомозиготный) или аллели Е-З/Е-2 либо Е-З/Е-4 (гетерозиготные). В некоторых случаях (из-за наличия определенных нуклеотидных полиморфизмов в каких-то генах) образуются генотипы Е-2/Е-2 или Е4/Е4, при которых продуцируются неполноценные апопротеины Е [D. Betteridge & J. Morrell, 2003]. В части таких случаев возникает предрасположенность к развитию тяжелой комбинированной гиперлипидемии, близкой к III типу по классификации Фредриксона. В дальнейшем (с возрастом) у лиц с подобными нарушениями высока вероятность развития деменции или состояний, близких к синдрому Альцгеймера.

На 79 конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза в Швеции (2011) испанские исследователи [М. Solancs et al.] сообщили о двух мутациях, которые они обнаружили у 9 обследованных с III типом ГЛП (они обозначили их как R136S и AL149).

Рис. 3. Липоидные дуги роговицы

Рис. 4. Ксантелазмы

Из моногенных мутаций чаще всего приходится сталкиваться с семейными ГХС, связанными с дефицитом рецепторов ЛПНП или нарушениями структуры самих ЛПНП-частиц.

Приводим характерные признаки клинических проявлений ГХС. На рисунках 3 и 4 видны липоидные дуги роговицы (верхний рисунок) и ксантелазмы (нижний рисунок).

На рисунках 5 и 6 показаны сухожильные ксантомы пястно-фаланговых суставов и ахилловых сухожилий.

Рис. 5. Сухожильные ксантомы пястно-фаланговых суставов