Владимир Виноградов - Стресс и патология

Д. Миллер и С. Малов [270] оценивали степень повреждения сердечной мышцы при электроболевом стрессе по выходу из кардиомиоцитов ферментов-маркеров повреждения клеточных мембран и по включению в структуры миокарда меченного технецием радиоактивного пирофосфата. При этом оказалось, что выход ферментов после 4—16 ч электроболевого раздражения был увеличен в 2–3 раза, а величина включения технеция зависела от экспозиции стресса: чем длительнее было стрессорное воздействие, тем больше было включение, а следовательно, и повреждение миокарда.

Изучение механизмов развития стрессорной кардиомиопатии активно проводилось в 70—80-е годы ХХ в. в комплексных физиологических, биохимических и цитологических исследованиях на животных с использованием модели эмоционально-болевого стресса, сходного с «неврозом тревоги» у человека, и иммобилизационного стресса – стресса «неволи, лишения свободы», где было четко показано, что при увеличении интенсивности и экспозиции раздражения адаптивные эффекты стресс-реакции могут превращаться в повреждающие [98,132].

Формирование патогенетической цепи первичного стрессорного повреждения сердца происходит следующим образом. Многократное увеличение действующей на сердце концентрации катехоламинов и других стресс-гормонов стимулирует вхождение Са 2+в кардиомиоциты, мобилизацию резервов гликогена и фосфокреатина, а также реализацию «липидной триады» (активация перекисного окисления липидов, липаз, фосфолипаз и накопление свободных жирных кислот). Именно «липидная триада», продуцирующая гидроперекиси липидов, длинноцепочечные дериваты жирных кислот, лизофосфолипиды, т. е. факторы, обладающие детергентным действием, вызывает лабилизацию лизосом и освобождение протеолитических ферментов. В результате липотропного эффекта, действия лизосомальных протеолитических ферментов и нарушений в системе гликолиза развиваются повреждения мембран сарколеммы, саркоплазматического ретикулума и нарушение функционирования катионных насосов, ответственных за транспорт Са 2+. Блокируются также Na +, K +, Ca 2+-насос, Na +/Са 2+-ионообменник и Са 2+-насос саркоплазматического ретикулума (СПР). При этом угнетение Na +, K +-насоса увеличивает внутриклеточное содержание Na +, что препятствует удалению Са 2+и способствует, подобно сердечным гликозидам, увеличению его содержания в клетке. Торможение функции Са 2+-насоса СПР уменьшает захват Са 2+в СПР и также способствует росту его уровня в саркоплазме. В совокупности с увеличением вхождения Са 2+в клетку это приводит к его избытку в кардиомиоцитах и связанным с этим последствиям – активации «липидной триады» (см. выше) и «кальциевой триады» (собственное повреждающее действие катиона: контрактура миофибрилл, нарушение функции перегруженных кальцием митохондрий, активация протеаз в миофибриллах и фосфолипаз в митохондриях), которые замыкают порочный круг [98].

Оценивая эти факты, следует иметь в виду, что влияние стресса на сердце является по существу адренергическим и реализуется через накопление Са 2+в кардиомиоцитах. Данный феномен играет важную роль в положительном инотропном эффекте катехоламинов и при умеренном стрессе оказывается транзиторным, так как благодаря нормальному функционированию мембранных механизмов ионного транспорта избыток Са 2+быстро удаляется из саркоплазмы. При чрезмерной по длительности стресс-реакции, повреждении мембран и катионных насосов удаление Са 2+из саркоплазмы может оказаться нарушенным, что закономерно приведет к «кальцификации» кардиомиоцитов.

Действительно, исследование кардиомиоцитов гисто-химическими и электронномикроскопическими методами показало, что стресс существенно увеличивает количество пироантимоната Са 2+в субсарколеммальной области, саркоплазме и вокруг митохондрий [132]. Это согласуется с известными данными, что повреждение сердца большими дозами катехоламинов сопровождается увеличением накопления в миокарде Са 2+[98]. Кстати, «кальцификация» миокарда характерна не только для повреждающего адренергического эффекта, но составляет общее звено патогенеза самых различных повреждений сердечной мышцы – от наследственных кардиопатий до недостаточности гипертрофированного сердца [102].

Увеличение содержания Са 2+в кардиомиоцитах может способствовать чрезмерной активации гликолиза, разобщению окисления и фосфорилирования в митохондриях, нарушению процесса расслабления миофибрилл, вплоть до развития их контрактурного повреждения [98]. Так, эмоционально-болевой стресс сопровождается активацией фосфорилазной системы (переходом В-формы фосфорилазы в А-форму) и снижением на треть резерва гликогена в миокарде [319], разобщением окислительного фосфорилирования [89] и снижением активности креатинфосфокиназы [45]. В совокупности эти сдвиги катионного и энергетического метаболизма закономерно приводят к целому комплексу нарушений электрической стабильности и сократительной функции сердца, который слагается из снижения порога фибрилляции сердца и аритмий [262], нарушения растяжимости сердечной мышцы, ее постстрессорной ригидности [40], депрессии силы сокращения, а также значительного повышения контрактурной реакции миокарда на избыток Са 2+и гипоксию [98]. Важно, что стрессобусловленные изменения биоэнергетики и сократительной функции, охватывающие миокард в целом, для большинства кардиомиоцитов оказываются обратимыми и постепенно исчезают в течение 3–4 суток. Лишь в ограниченных группах клеток они прогрессируют и приводят к разрушению структур. Соответственно морфологические изменения после перенесенного стресса у животных обычно носят очаговый характер, достигая максимума через 48 ч раздражения, и проявляются при поляризационной микроскопии контрактурой групп мышечных клеток, которая в некоторых местах приводит к формированию микронекрозов, а затем фибробластических гранул и очагов кардиосклероза [98].

Исходя из того, что спектр стрессорных повреждений миокарда аналогичен изменениям, развивающимся в сердце под влиянием больших доз катехоламинов или их синтетического аналога изопротеренола, и может быть в обоих случаях нивелирован большими дозами β-адреноблокатора пропранолола, можно заключить, что альтерация кардиомиоцитов при стрессе по сути дела является адренергической.

При СКМ повреждаются не только миокардиальные клетки, но и проводящая система сердца, где 6-часовой эмоционально-болевой стресс приводит к наиболее выраженным дегенеративным изменениям в синусовом узле, умеренным – в атриовентрикулярном узле и наименьшим – в волокнах Пуркинье [159]. Эти повреждения несомненно играют ключевую роль в возникновении постстрессорной электрической гетерогенности миокарда, постстрессорных нарушений электрической стабильности сердца и аритмий. Многодневное периодическое раздражение отрицательных эмоциогенных центров гипоталамуса вызывает у иммобилизованных кроликов появление различных сердечных аритмий: желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной желудочковой тахисистолии, стойких приступов мерцания и трепетания предсердий [158]. Все эти нарушения сердечного ритма прекращались после введения 0,5–2,0 мг/кг блокатора β-адренорецепторов – пропранолола. Атропин (блокатор н-холинорецепторов) и фентоламин (блокатор α-адренорецепторов) не устраняли этих нарушений. У нескольких животных в первые дни стимуляции наступала внезапная смерть от фибрилляции желудочков сердца. Развитию фибрилляции предшествовало появление одиночных или групповых желудочковых экстрасистол [158].