Всеволод Скворцов - Клиническая эндокринология. Краткий курс

Итак, главный источник витамина D в нашем организме не пища.

Витамины D 2и D 3как таковые не обладают биологической активностью, и, чтобы оказать физиологическое действие на органы-мишени, должны подвергнуться двум ферментативным гидроксилированиям.

Экзогенный и эндогенный витамин D в крови связывается со специфическим транспортным белком, который относится к α-2-глобулинам и называется D-связывающим белком. Он транспортирует витамин D в печень. В гепатоцитах витамин подвергается гидроксилированию по 25-му атому углерода (фермент 25-гидроксилаза).

Это первый и обязательный этап в образовании кальцитриола.

Продукт реакции 25-гидроксихолестерол /25/ОН/ D 3/ вновь поступает в плазму и соединяется с витамин-D-связывающим белком, который транспортирует его в почки.

В клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев под действием фермента 1-α-гидроксилазы, которую стимулирует ПТГ, 25-гидроксихолестерол превращается в самый активный из природных метаболитов витамина D – в кальцитриол (гидроксилирование по 1-му атому углерода). Кальцитриол – это 1,25-дигидроксихолекальциферол.

Почкам отводится основная роль в активации витамина D. Учитывая первичный продукт, из которого образуется кальцитриол, и его действие в клетке (подобно другим стероидным гормонам он, проникая внутрь клетки-мишени, соединяется с ядерными рецепторами), кальцитриол по праву называют стероидным гормоном. Витамин D – это прогормон кальцитриола [2, 8, 9].

Механизм действия кальцитриола на уровне клеток-мишеней

Как оказалось, у кальцитриола очень большое количество клеток и органов-мишеней. Основными органами-мишенями, имеющими значение в обмене кальция, служат:

• тонкая кишка;

• костная ткань;

• почки.

Рецепторы к кальцитриолу находятся не на плазматических мембранах клеток, а в ядрах. Следовательно, для осуществления своего биологического действия кальцитриолу необходимо войти внутрь клетки и соединиться с ядерными рецепторами, подобно другим стероидным гормонам.

Ядерные рецепторы к кальцитриолу связаны с хроматином ядра. Образовавшийся гормоно-рецепторный комплекс стимулирует транскрипцию генов и образование специфических мРНК. Далее возможно идет синтез определенных специфических белков. Это могут быть ферменты или неферментативные белки.

Влияние кальцитриола на слизистую тонкого кишечника

Конкретный механизм действия кальцитриола на уровне энтероцитов до конца не установлен.

Один из возможных механизмов заключается в том, что кальцитриол стимулирует образование в энтероците специфического кальцийсвязывающего белка, который переносит кальций из просвета кишечника в кровь. Этот белок получил название кальбиндина. Механизм обеспечивает усиление всасывания кальция в тонкой кишке, в связи с чем уровень кальция в крови повышается.

При более глубоком рассмотрении процесс идет так. Для переноса кальция через кишечную стенку требуется:

• захват кальция и перенос его через щеточную каемку энтероцита;

• транспортировка кальция через клетку (внутриклеточный транспорт);

• выброс кальция через базальную латеральную мембрану во внеклеточную жидкость (увеличивается активность Са-АТФ-азы, которая выбрасывает кальций во внеклеточную жидкость).

Не исключено, что кальцитриол активизирует один или более из этих этапов, точный механизм неизвестен.

Кальцитриол увеличивает всасывание фосфата в кишечнике, следовательно, уровень фосфата в крови повышается. Система транспорта фосфата в кровь не зависит от транспорта кальция. Кальций и РО 4–в дальнейшем будут нужны для минерализации костей.

При недостаточности витамина D минерализация костей нарушается из-за слабого всасывания кальция и РО 4 —в тонкой кишке.

Почки: здесь центральную роль играет фермент 1-α-гидроксилаза, которая находится в митохондриях эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев [2].

Первичными стимулами для этого фермента служат сниженные показатели кальция и фосфора в сыворотке крови.

Гипокальциемия стимулирует повышение секреции ПТГ, который повышает активность почечной 1-α-гидроксилазы. Образовавшийся кальцитриол усиливает всасывание кальция в дистальных почечных канальцах (прямое действие кальцитриола), концентрация кальция в сыворотке крови повышается, плюс действие самого ПТГ на дистальные почечные канальцы, в результате увеличивается реабсорбция кальция (двойной эффект ПТГ и кальцитриола на всасывание кальция).

Таким образом, гипокальциемия косвенно стимулирует почечную гидроксилазу через ПТГ.

Гипофосфатемия (т. е. низкий уровень РО 4–в сыворотке крови) оказывает прямое стимулирующее действие на почечную гидроксилазу и образование кальцитриола, который усиливает реабсорбцию РО 4 —в дистальных почечных канальцах, что приводит к повышению концентрации РО 4 —в сыворотке крови.

По всей видимости, кальцитриол стимулирует образование специфических белков-переносчиков в эпителии дистальных почечных канальцев, которые транспортируют эти ионы из просвета канальцев в сыворотку крови [2, 6, 9].

Механизм действия кальцитриола на кости

В отношении действия кальцитриола на костную ткань много противоречивых данных. Точный механизм действия до конца не изучен.

Если суммировать данные из разных источников, то механизм действия кальция на кости можно представить следующим образом.

1. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО 4–в тонкой кишке. Эти ионы необходимы для минерализации кости. Таким образом, кальцитриол обеспечивает приток кальция и РО 4–к костям, и в этом его анаболическое действие на кость.

2. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены только у ОБ. Стимуляция их приводит к снижению синтеза коллагена.

3. У ОК рецепторы к кальцитриолу не обнаружены, но в его присутствии активность ОК и ОЦ увеличивается, что приводит к резорбции костной ткани – усиливается выход кальция и РО 4–в кровь, т. е. идет процесс деминерализации кости.

Таким образом, ПТГ и кальцитриол действуют как синергисты в отношении мобилизации кальция и РО 4–из костей, что приводит к повышению уровня кальция и РО 4–в сыворотке крови.

4. В результате резорбции костной ткани под действием кальцитриола в кровь выходят кальций и РО 4–, которые на следующем этапе перестройки кости (этап созидания костной ткани) понадобятся для ее минерализации.

5. Кальцитриол усиливает всасывание кальция и РО 4–в дистальных почечных канальцах, тем самым сохраняя эти ионы для дальнейшего использования при минерализации костей.

6. Кальцитриол обеспечивает приток кальция к ОЦ в ту фазу, когда вокруг них идет периостеоцитарная минерализация остеоидного вещества [2, 4, 5, 6, 7].