Ефим Мухин - Фармакология с рецептурой

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обладает очень большой порозностью (проникают эритроциты) на ранних стадиях беременности, затем укрепляется и приобретает все черты липидной мембраны с активным транспортом метаболитов. Этот барьер перестает пропускать ионизированные молекулы, непроходим он и для относительно крупномолекулярных веществ (полиглюкин, гепарин, инсулин и др.). Лекарства – слабые кислоты и основания, способные частично пребывать в неионизированной форме (рН крови плода несколько ниже, чем крови матери), достаточно хорошо, хотя и не быстро проникают в кровь плода, причем некоторые из них (дигитоксин, тубазид и др.) могут накапливаться в его тканях. Назначение их особенно опасно. Серьезные нарушения развития плода могут вызвать гормональные и антигормональные препараты, психотропные средства.

По степени опасности для плода различные лекарственные вещества делят на три группы:

а) особо опасные, назначение которых недопустимо ни при каких обстоятельствах, – талидомид (применялся при головокружении, тошноте, как снотворное), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат и др.), андрогены, диэтилстильбэстрол;

б) опасные – их практически также не следует назначать – противоопухолевые средства (алкилирующие агенты, антиметаболиты пуринов и пиримидинов, противоопухолевые антибиотики и алкалоиды), большинство противовирусных средств, включая средства лечения СПИДа, противоэпилептические препараты (дифенин и др.), синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.);

в) условно опасные – их назначение нежелательно, но при крайней необходимости и если нет замены, они прописываются в малых дозах и коротким курсом после консультации с акушером – салицилаты, некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклины), антикоагулянты (антагонисты витамина К), бензодиазепины, нейролептики, мочегонные группы гипотиазида и ряд других препаратов. Опасность их зависит от срока беременности (наибольшая на 3 – 10-й неделях), возраста матери (опаснее у очень молодых и стареющих женщин), наличия патологии печени и почек.

Наконец, некоторые лекарственные вещества представляют опасность для уже зрелого плода, т. е. в поздние сроки беременности (фетотоксичность). К ним относят препараты, способные вызвать нарушения плацентарного кровотока (индометацин), сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и др.), углеводного обмена (адреномиметики и др.), угнетение ЦНС (нейролептики, бензодиазепины, большинство антидепрессантов и др.), наркотические аналгетики, ацетилсалициловую кислоту и антагонисты витамина К (антикоагулянты). Очень опасны и могут вызвать последующую необратимую глухоту антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин и др.). Опасны прием алкоголя беременной и курение.

Осторожность требуется также при назначении лекарств кормящей матери. Эпителий молочных желез ведет себя как типичная липидная мембрана, разделяющая кровь матери со стабильным рН порядка 7,4 от «кислого» молока (рН 6,5 – 7,0). В соответствии с общей закономерностью лекарственные вещества основного характера будут «охотно» переходить в молоко и накапливаться в нем (например, концентрация основного антибиотика эритромицина в молоке в 7 раз выше, чем в плазме крови матери), а препараты – слабые кислоты (пенициллины, сульфаниламиды и др.) проникают намного слабее, их концентрации в молоке в 2 – 5 раз ниже, чем в крови матери. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при прописывании матери алкалоидов и других лекарств основного характера. Им противопоказаны антибиотики левомицетин и тетрациклины, противотуберкулезные препараты группы изониазида, сульфаниламиды (особенно длительного действия), невиграмон, метронидазол и аналоги, противомалярийные группы хинина, парацетамол, большие дозы салицилатов, аналгетики группы морфина, снотворные и противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.), нейролептики, резерпин, метилдофа (допегит), октадин, клофелин, антидепрессанты, антикоагулянты, холинолитики группы атропина, противоопухолевые и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды, тиреоидин, препараты йода, антитиреоидные средства. При обострении хронической патологии, требующей настойчивой фармакотерапии, или возникновении у матери острых заболеваний целесообразен перевод ребенка на искусственное вскармливание. Вопросы фармакотерапии кормящей матери необходимо решать с участием педиатра. Лечение самих новорожденных производится исключительно специалистом-педиатром («микропедиатрия») с учетом многочисленных противопоказаний и предосторожностей.

Явления кумуляции.Задержка инактивации и выведения препарата, вследствие патологии печени и почек либо превышение дозировок при повторных приемах (суточных, поддерживающих доз) над скоростью элиминации, ведут к накоплению препарата — физической кумуляции его в организме. Потенциальная вероятность кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают сердечные гликозиды, витамины А и Д, некоторые антикоагулянты, фенобарбитал и ряд других средств с высоким значением Т 0,5. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Различают также функциональную кумуляцию – нарастание лечебного эффекта с его явной избыточностью, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Функциональная кумуляция говорит о высоком уровне реагирования больного на данный препарат. Различение этих видов кумуляции без определения концентрации препаратов в крови затруднительно, в нем и нет особой необходимости, так как способы предупреждения и устранения по сути одинаковы: внимательный клинический контроль за динамикой функциональных сдвигов и корректировка доз и режима лечения. Кумуляция более вероятна при амбулаторной терапии хронических больных лишь с эпизодическим (как правило, редким) контролем.

Феномен привыкания.По своей направленности он противоположен предыдущему – постепенное ослабление (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме (толерантность) . Привыкание может иметь разные причины и обычно развивается параллельно ко всем представителям данной химической (фармакологической) группы. Оно может быть следствием: а) снижения реактивности клеточных рецепторов в результате их адаптации или включения «альтернативных» (обходных) путей обмена взамен блокированного; б) усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение сниженного сосудорасширяющим препаратом АД у гипертоника в результате задержки жидкости, усиления сердечных сокращений, включения других механизмов повышения сосудистого тонуса); в) ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов. Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет комбинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одинаковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации.