Сергей Рищук - Руководство по детской и подростковой андрологии (организационно-клинические аспекты)

Таблица 2.1

Ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов

В клетках-мишенях (урогенитальный синус) должно быть достаточное количество рецепторов к тестостерону, наличием которых и объясняется чувствительность тканей к этому гормону. Гены, контролирующие синтез рецепторов к андрогенам, локализуются на Xq11-12-хромосоме. Ученые установили, что наличие у больных резистентности к андрогенам различной степени выраженности связано с мутациями гена рецептора к андрогенам (Lumbroso S. [et al.], 1992). Рецепторы к андрогенам, как и другие рецепторы к стероидным и тироидным гормонам, состоят из гормонсвязывающего домена, ДНК-связывающего домена и N-концевого домена. Большинство мутаций при андрогенрезистентных состояниях выявлены в гормонсвязывающем домене.

Следует отметить, что в клетках-мишенях (урогенитальный синус и наружные половые органы) дифференцировку урогенитального синуса в наружные половые органы по мужскому типу опосредует не сам тестостерон, а его производная – 5α-дигидротестостерон, который обладает большей биологической активностью. В цитозоле клеток-мишеней содержится фермент 5α-редуктаза (ген 5α-редуктазы расположен на 2-й хромосоме 2р13), конвертирующий тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), который является «чистым» андрогеном и не подвергается воздействию ароматазы и поэтому не может быть конвертирован в эстрогены. Ген 5α-редуктазы экспрессируется в период половой дифференцировки в тканях предстательной железы, урогенитального синуса и наружных половых органов. Выявляют две изоформы 5α-редуктазы. 5α-редуктаза типа 1 (экспрессируется в эпителиальных клетках и проявляет максимальную активность при рН 8,0) и 5α-редуктаза типа 2 (экспрессируется в мезенхимальных андрогенчувствительных и андрогеннечувствительных клетках и проявляет активность при рН 5,5). ДГТ комплексируется с высокоаффинным рецептором цитоплазмы, после чего гормонорецепторный комплекс перемещается в ядро и взаимодействует с местами связывания на хроматине ДНК, что активизирует определенные гены и стимулирует синтез белков. Цитозольный рецептор, связывающий андрогены, регулируется геном, расположенным на Х-хромосоме.

Наряду с тестостероном, большое значение в дифференцировке половых признаков имеет гормон, угнетающий развитие парамезонефрического протока (проток Мюллера), который секретируется клетками Сертоли эмбриона и под влиянием которого происходит инволюция протоков Мюллера, то есть ингибируется их дифференцировка в матку и маточные трубы. Антимюллеров гормон (АМГ) относится к семейству β-трансформирующего фактора роста, к которому также принадлежат активин, ингибин и другие факторы, участвующие в дифференцировке и росте клеток. У человека ген АМГ локализуется на 19-й хромосоме, и его секреция клетками Сертоли осуществляется от периода тестикулярной дифференцировки до пубертата. Примордиальные герминальные клетки являются предшественниками сперматогоний в яичке и овоцитов в яичнике. Дифференцировка бипотенциальной гонады в яичко начинается с процесса миграции примордиальных герминальных клеток на 7-й неделе развития (43 – 50-й день эмбрионального развития, когда длина плода составляет всего 13 – 20 мм). Происходит трансформация интерстициальных поддерживающих клеток в клетки Сертоли, которые затем агрегируют (начинают соединяться друг с другом) и образуют семявыносящие канальцы. Для дифференцировки первичной гонады в яичко необходима также нормальная функция клеток Сертоли, секретирующих антимюллеров гормон, который комплексируется с соответствующими рецепторами. Ген, кодирующий синтез рецепторов к АМГ, локализуется на 12-й хромосоме. При нормальном взаимодействии АМГ с его рецептором и последующих пострецепторных воздействиях у эмбриона мужского пола ингибируется развитие протоков Мюллера, и они подвергаются обратному развитию. Клетки Лейдига дифференцируются из мезенхимы уже на 9-й неделе внутриутробного развития и способны секретировать тестостерон, содержание которого предельно возрастает на 15 – 18-й неделе. Эти клетки имеют рецепторы, связывающие как ЛГ, так и хорионический гонадотропин, под влиянием которого осуществляется биосинтез тестостерона. Секреция тестостерона в период эмбрионального развития имеет прямую корреляцию с уровнем ХГЧ. Лишь позже гипофиз плода начинает секретировать ЛГ, обеспечивая вместе с ХГЧ нормальную секрецию тестостерона, дифференцировку урогенитального синуса, рост и развитие наружных мужских половых органов.

Таким образом, для нормального мужского фенотипа (рис. 2.8) необходимы интактная Y-хромосома с локализацией на ней генов SRY и SOX9, а также нормальная функция Х-хромосомы с наличием на ней гена, ответственного за рецепторы к андрогенам. Для последующей дифференцировки организма по мужскому типу необходимо не только нормальное образование клеток Лейдига и Сертоли (адекватная экспрессия SF1), но и секреция тестостерона – гормона, угнетающего развитие протока Мюллера. Кроме того, необходимо наличие в клетках-мишенях 5α-редуктазы, цитозольных рецепторов к андрогенам в протоках Вольфа, урогенитальном синусе и наружных половых органах, мембранных рецепторов, связывающих фактор, угнетающий развитие протока Мюллера, и, естественно, интактного андрогенрегулируемого гена транскрипции белков. Дефект в любом звене этого механизма приведет к нарушению половой дифференцировки и развитию организма по женскому типу. Необходимо отметить, что под влиянием АМГ к 10-й неделе происходит дегенерация мюллеровых протоков, а к 14-й из вольфовых протоков под контролем тестостерона формируются придатки яичек, семявыносящие протоки и семенные пузырьки (Шабалов Н. П., 2003).

Рис. 2.8. Влияние генетических и гормональных факторов на дифференцировку яичек и формирование мужского фенотипа

Наружные половые органы формируются на 12 – 14-й неделе внутриутробного развития вместе с уретрой и дистальными отделами кишечника. Под влиянием ДГТ, образующегося из тестостерона в клетках полового бугорка и губно-мошоночных складок в присутствии фермента 5α-редуктазы, формируется губчатая часть мочеиспускательного канала и мошонка. Формирование полового члена и мошонки заканчивается к 16 – 17-й неделе гестации.

После 20-й недели происходит миграция яичек из забрюшинной области в мошонку, причем первый этап – опускание яичек до уровня внутреннего пахового кольца – контролирует АМГ, а второй этап – опускание яичек через паховый канал в мошонку – тестостерон. Миграция яичек завершается в основном к 35 – 36-й неделе, а к 38 – 40-й неделе у большинства новорожденных окончательно формируется паховый канал и прерывается сообщение между брюшной полостью и мошонкой.