Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

Патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для мегакариоцитарного, гранулоцитарного, эритроидного и В-лимфоидного ростков. Поскольку у трети больных тромбоцитемией имеет место повреждение длинного плеча хромосомы 21, часть отмеченных выше феноменов связывали с нею. Обнаруживая себя в клинике экспансией мегакариоцитарного ростка и резким увеличением в крови количества тромбоцитов, это заболевание, с одной стороны, приводит к множественным тромбозам вен, с другой – к спонтанным кровотечениям. Отсюда широко распространенное название болезни: «геморрагическая тромбоцитемия». Объяснение этого необычного сочетания тромботических и геморрагических проявлений видится в существенном дефекте мембран, органелл и ферментов продуцируемых при этом заболевании тромбоцитов.

Клиническая картина.Обычно эссенциальная тромбоцитемия встречается у больных старше 60 лет. Она проявляет себя кровоизлияниями в кожу и слизистые, носовыми, желудочно-кишечными и урогенитальными кровотечениями. В то же время кровоизлияния в суставы и ретроперитонеальное пространство редки. При тромбоцитемии описаны многочисленные, в том числе с летальным исходом, тромбозы артерий и вен. Встречаются эмболии легочных сосудов, закупорка почечных, печеночных и селезеночных вен, тромбоз портальной вены. Как правило, тромбозы артериальной системы касаются микрососудистого звена. С ними могут быть связаны такие неврологические симптомы, как головная боль, головокружение, парестезии, парезы, изменения зрения и судороги. Описано также поражение коронарных, подключичных, почечных и брыжеечных артерий. Когда вовлекаются коронарные артерии, возникает ишемия и инфаркты миокарда даже у лиц без сопутствующих факторов риска.

Специального упоминания заслуживает синдром эритромелалгии, который проявляет себя тремором, болями и жжением в конечностях, особенно в области ладоней и подошв. Другие важные признаки синдрома – местный жар, повышенная пигментация и неравномерная краснота кожи. У некоторых больных с эссенциальной тромбоцитемией могут развиться некрозы пальцев, распространенность которых не коррелирует с уровнем тромбоцитоза. В то же время язвенные поражения кожи лучше заживают на фоне лечения дезагрегантами.

При объективном обследовании у 30 – 40 % больных ЭТ обнаруживают увеличение селезенки, а у 16 – 20 % – печени. В части наблюдений заболевание заканчивается типичным бластным кризом или острым мегакариоцитарным лейкозом.

Лабораторная диагностика.Содержание тромбоцитов в крови может достигать 10 % 10 12/л (см. цв. вкл., рис. 5.26). Анемия обычно умеренная (гемоглобин в пределах 90 – 120 г/л). Внешний вид эритроцитов не изменен. В крови нередко представлены нормобласты. Количество лейкоцитов увеличено до 10 – 20 % 10 9/л, может быть сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов у 70 % больных нормален и только у 10 % низкий. Четверть таких больных обнаруживает повышенное содержание в крови лактатдегидрогеназы, витамина B 12и мочевой кислоты. Костный мозг богат клеточными элементами и содержит увеличенное число патологических мегакариоцитов. Цитогенетическое исследование, как правило, патологии не выявляет. Однако у части больных может быть обнаружена анеуплоидия и делеция части длинного плеча хромосомы 21. Наибольшие изменения выявляются в структуре и функции тромбоцитов. Как правило, в них имеет место дезинтеграция микротрубочек, отсутствуют гранулы, образуются псевдоподии.

Длительность кровотечения обычно не изменена и мало коррелирует с выраженностью кровотечений и уровнем тромбоцитоза. Из результатов функциональных тестов наиболее характерно нарушение агрегационной способности тромбоцитов в ответ на адреналин на фоне общей повышенной способности к агрегации, что может быть связано с обеднением тромбоцитарных мембран адренергическими и D 2-простагландиновыми рецепторами.

Диагноз и дифференциальный диагноз.Поскольку тромбоцитоз свойственен и другим миелопролиферативным заболеваниям, при постановке окончательного диагноза ЭТ учитывают, что уровень гемоглобина в крови при ЭТ, в отличие от ИП, не превышает 130 г/л. В отличие от хронического миелолейкоза нет выраженной реакции лейкоцитарного ростка, отсутствует снижение щелочной фосфатазы в лейкоцитах крови, не обнаруживается Ph-хромосома и все связанные с ее образованием тонкие молекулярные перестройки генома. В отличие от первичного миелофиброза при ЭТ коллагеновый фиброз костного мозга не выражен. Если же он представлен, то не занимает более трети площади данного костномозгового канала, а в клинике не доминирует спленомегалия.

Что касается реактивных тромбоцитозов, они могут быть связаны с железодефицитом; встречаются при гранулематозе Вегенера, саркоидозе, узелковом периартрите, лимфомах, опухолях легких и толстой кишки, 5q-миелодиспластическом синдроме, бактериальных, грибковых и специфических (туберкулез) инфекциях, а также приеме таких лекарств, как винкристин, винбластин и адреналин.

В отличие от ЭТ при реактивных тромбоцитозах уровень тромбоцитов в крови редко превышает 1 % 10 12/л. Для них мало характерны тромбозы и геморрагии. Наконец, они полностью устраняются после ликвидации причины (например, железодефицита). В то же время эссенциальная тромбоцитемия требует особых терапевтических подходов.

Лечение.Основными задачами при ведении больных ЭТ является нормализация тромбоцитов и профилактика связанных с ней сосудистых осложнений. Достижение первой цели обеспечивается назначением циторедуктивных препаратов, в частности гидроксимочевины ( Hydrea )иá-интерферона. Считается, что показанием к циторедуктивной терапии является уровень тромбоцитов более 1,5 % 10 12/л. Предпочтение гидроксимочевине отдается из-за ее хорошей переносимости и меньшей лейкозогенности, чем у других цитостатиков. Схема лечения зависит от клинико-гематологической картины. При очень высоком тромбоцитозе и наличии тромбофилических и геморрагических осложнений препарат дают в дозе 2 – 4 г/сут. При этом снижение числа тромбоцитов начинается с 3 – 5-го дня терапии. Когда эффект достигнут, дозу препарата сначала снижают до 1 г, а потом и до 0,5 г/сут. Если же тромбоцитоз умеренный, гидроксимочевина дается из расчета 15 мг/кг/сут с последующим переводом на поддерживающую дозу. В отсутствие надлежащего терапевтического эффекта к терапии может быть подключен отмеченный выше руксилитинаб или, что хуже, бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/сут.

Другим широко используемым в терапии ЭТ препаратом является á-интерферон. Лечение начинают с 18 млн МЕ в неделю, а затем постепенно увеличивают дозы препарата до 30 – 42 млн МЕ в неделю. Наряду со снижением числа тромбоцитов, у леченных á-интерфероном больных отчетливо уменьшается риск сосудистых осложнений. Важно и то, что á-интерферон может успешно применяться для лечения ЭТ у беременных. Как правило, полная ремиссия достигается у 90 – 99 % леченных á-интерфероном больных. Из побочных эффектов á-интерферона, прежде всего, заслуживают внимания снижение массы тела и психические расстройства, проявляющиеся депрессиями и галлюцинациями. Малоизвестным осложнением терапии ЭТ á-интерфероном является массивная, но обратимая триглицеридемия.